プロテアソーム機能低下と老齢病態の形成に関する研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• 研究分担者: 石津 明洋 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (60321957)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: プロテアソーム / 老化 / 老化関連疾患 / COPD / 脳機能

研究概要

プロテアソーム機能の低下が老化形質の一因をなしていると推定されているが、プロテアソーム機能と老化関連疾患の関連性について、独自に作製したプロテアソーム機能低下を示すマウス（β5t-Tg、Tomaru U, et al. Am J Pathol. 2012;180(3):963-972）を用い、①慢性閉塞性肺疾患（COPD）、②神経的疾患（記銘力障害等）の病態メカニズムの解明を目指した研究を推進した。本年度は、①について喫煙負荷実験を行い、β5t-Tgでは野生型マウスに比べ、有意な肺胞破壊や炎症細胞浸潤が観察されることを明らかにした。加えて、肺胞破壊の病態について肺胞構成細胞のアポトーシスに着目した解析を行った結果、プロテアソーム機能低下とタバコ煙の負荷により相加的に線維芽細胞のアポトーシスが誘導されること、アポトーシス誘導にはapoptosis inducing factor (AIF)の発現誘導と核内移行が観察されることを明らかにした。本結果より、老齢期にCOPDが発症する要因の１つにプロテアソーム機能の異常が関与している可能性があること、COPDの予防や治療について、プロテアソーム機能に着目した新薬等の開発が有用である可能性が考えられた。また、②については６ヶ月齢以降のβ5t-Tgの脳神経機能について、詳細な行動解析を行った。その結果、β5t-Tgでは運動量や不安、痛覚等に異常は認めないが、記銘力の低下を認めることを明らかにした。組織学的検討により海馬領域の神経細胞の減少が観察されたことから、現在、プロテアソーム機能の低下と神経細胞の細胞死に着目した解析を進めている。平成26年度は引き続きβ5t-Tgを用いた解析を行うと共に、神経細胞の分離培養によるin vitroの解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

プロテアソーム機能と老化関連疾患の関連性について、①慢性閉塞性肺疾患（COPD）、②神経的疾患（記銘力障害等）の病態メカニズムの解明を目指した研究を推進した。本年度は①COPDの病態メカニズムに関する研究が順調に進み、現在論文投稿中である。②については、おおむね年次計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

研究計画は順調であり、当初の計画通り推進する予定である。

次年度の研究費の使用計画

平成26年度で計画している遺伝子改変動物を用いたアポトーシス関連因子の解析に予算を使用する目的が生じたため。
実験試薬、消耗品に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Strobel P, Hartmann E, Rosenwald A, Kalla J, Ott G, Friedel G, Schalke B, Kasahara M, Tomaru U, Marx A.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64(4) ページ: 557-566
  • DOI: 10.1111/his.12279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamano Y, Tomaru U, Shimizu Y, Ando H, Okazaki T, Nagafuchi H, Shimizu J, Ozaki S, Miyazawa T, Yudoh K, Oka H, Suzuki N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24(1) ページ: 129-136
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.852854.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Kiuchi T, Kasahara M, Matsuno Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67(3) ページ: 276-278
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible linkage between microscopic polyangiitis and thrombosis via neutrophil extracellular traps. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamoto T, Nakazawa D, Shida H, Suzuki A, Otsuka N, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 32(1) ページ: 149-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of epithelial cells in the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Oliveira AL, Jarboui MA, Ota S, Tomaru U, Teshima T, Hall WW, Kasahara M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182(5) ページ: 1832-1842
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome: role in thymic selection and clinical significance as a diagnostic marker for thymic epithelial tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Kasahara M.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 61(5) ページ: 357-365
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0234-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human papillomavirus 16-positive uterine cervical squamous cell carcinoma with coinfection with human papillomavirus 34 has a lower incidence in lymph node metastasis than that without coinfection with human papillomavirus 34. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michimata R, Watari H, Tomaru U, Sakuragi N, Ishizu A.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 80(5) ページ: 259-264
  • DOI: 10.1159/000350423.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishizu A, Tomaru U, Murai T, Yamamoto T, Atsumi T, Yoshiki T, Yumura W, Yamagata K, Yamada H, Kumagai S, Kurokawa MS, Suka M, Makino H, Ozaki S; JMAAV.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(5) ページ: e63182
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063182.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal-associated membrane protein-2 plays an important role in the pathogenesis of primary cutaneous vasculitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kimura S, Soma Y, Waki M, Yamaguchi M, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A, Kawakami T.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 52(9) ページ: 1592-1598
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket159.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Sato T, Tomaru U, Yoshida M, Utsunomiya A, Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Coler-Reilly A, Shimizu Y, Yudoh K, Hasegawa Y, Nishioka K, Nakajima T, Jacobson S, Yamano Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: 136(Pt 9) ページ: 2876-2887
  • DOI: 10.1093/brain/awt183.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible implication of Fc γ receptor-mediated trogocytosis in susceptibility to systemic autoimmune disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Baba T, Katsumata K, Ishizu A.
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol 巻: 2013 ページ: 345745
  • DOI: 10.1155/2013/345745.
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant proteasomal expression affects T cell differentiation and functions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno S, Tomaru U, Ishizu A, Kasahara M
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病理作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第59回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（甲府）
  • 年月日: 20131121-20131122
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] プロテアソームの発現異常における免疫応答の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織、外丸詩野、岸本栞奈、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究科 病理学講座 分子病理学分野HP
  • URL: http://www.path1-hokudai.jp/path1/Welcome.html