核内受容体による非アルコール性脂肪肝炎発症経路の解明と治療応用への基盤構築

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460490
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
• 研究分担者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840) ; 行木 信一 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (80302959)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: HNF4α / PPAR / NASH

研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は肝癌などに進行する予後不良の疾患であり、治療薬はない。我々は肝臓特異的欠損マウス(KOマウス)がNASHを発症することを見出した。さらに、PPARαを欠損させたダブルKOマウスは脂肪肝が改善することを見出している。そこで、KOマウスではPPARαの活性化が脂肪肝発症に関与していると推測し、KOマウスにおけるPPARαの内在性リガンドである脂肪酸の同定を試みた。肝臓の全脂質中の24種類の脂肪酸の比率を測定したところ、KOマウスにおいて比率が変動している脂肪酸は認められなかった、このため、KOマウスにおいてはPPARαは特定の脂肪酸によってではなく、脂肪酸の量が増加したことによって活性化されたと推測された。このため、KOマウスでの脂肪酸代謝に関与する様々な遺伝子の発現を解析したところ、脂肪酸の取り込みに関与する遺伝子の発現が増加すること、そしてその発現はダブルKOマウスでは発現が低下することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PPARαの活性化機構が分かってきた。またKOマウスの脂肪肝発症に関与する遺伝子候補も同定できたため。

今後の研究の推進方策

PPARの標的遺伝子により脂肪肝がおきるかどうかを培養細胞やマウスを用いて解析する、

研究成果

• [雑誌論文] DNAX-activating protein 10 (DAP10) membrane adaptor associates with receptor for advanced glycation end products (RAGE) and modulates the RAGE-triggered signaling pathway in human keratinocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, M., Murata, H., Aoyama, Y., Hibino, T., Putranto, E.W., Ruma, I.M. Inoue, Y., Sakaguchi, Y.,Yamamoto, K., Kinoshita, R., Futami, J., Kataoka, K., Iwatsuki, K., and Nam-ho Huh, N.H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 23389-23402
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.573071.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extract of Cordyceps militaris inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth of human malignant melanoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ruma, I.M., Putranto, E.W., Kondo, E., Watanabe, R., Saito, K., Inoue, Y., Yamamoto, K., Nakata, S., Kaihata, M., Murata, H., and Sakaguchi, M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45 ページ: 209-218
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2397.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dramatic increase in expression of a transgene by insertion of promoters downstream of the cargo gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, M., Watanabe, M., Kinoshita, R., Kaku, H., Ueki, H., Futami, J., Murata, H., Inoue, Y., Li, S.A., Huang, P., Putranto, E.W., Ruma, I.M., Nasu, Y., Kumon, H., and Huh, NH.
  • 雑誌名: Mol Biotechnol 巻: 56 ページ: 621-630
  • DOI: 10.1007/s12033-014-9738-0.
  • 査読あり
• [学会発表] Investigation of a novel HNF4α network through miR-194/192 (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Morimoto, M. Kannari, Y. Tsuchida, T. Matsuta, C. Saito, S. Sasaki, T. Maeda, F.J. Gonzalez, and Y. Inoue
  • 学会等名: 1st International Symposium of Gunma University Medical Innovation and
6th International Conference on Advanced Micro-Device Engineering
 (GUMI&AMDE2014)
  • 発表場所: 桐生市市民文化会館（群馬県桐生市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるHNF4γの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木翔太，前田つかさ，鈴木淳子，入江亮太，阪口政清，Frank J. Gonzalez，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] miR-194/192を介した新規HNF4αネットワークの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守本葵，神成真名，土田雄一，松田強志，齊藤千夏，佐々木翔太，前田つかさ，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] PPARαカスケードの活性化による脂肪肝の発症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有賀長透，齊藤千夏，瀧澤将行，行木信一，Frank J. Gonzalez，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Investigation of the role of hepatic HNF4γ (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Maeda, S. Sasaki, J. Suzuki, R. Irie, F.J. Gonzalez, and Y. Inoue
  • 学会等名: International symposium on “homeostasis through development, life, and diseases”
  • 発表場所: 群馬大学（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] miR-194/192を介した新規HNF4αネットワークの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守本葵，神成真名，土田雄一，齊藤千夏，松田強志，前田つかさ，佐々木翔太，行木信一，井上裕介
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-07-24