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2015 年度 実績報告書

核内受容体による非アルコール性脂肪肝炎発症経路の解明と治療応用への基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 25460490
研究機関群馬大学

研究代表者

井上 裕介  群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)

研究分担者 阪口 政清  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
行木 信一  群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (80302959)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードNASH / HNF4α / PPARα
研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は肝癌などに進行する予後不良の疾患である。我々は、肝機能を制御する核内受容体HNF4αの肝臓特異的欠損マウス(H4-KOマウス)がNASHを発症し、H4-KOマウスにPPARαを欠損させたダブルKOマウスはNASH改善することを見出している。しかし、H4-KOマウスは脂肪酸酸化遺伝子の発現増加にも関わらず、PPARαが発現減少する矛盾を生じたため、脂肪酸酸化遺伝子の発現誘導を解析した。クロマチン免疫沈降の結果、脂肪酸酸化遺伝子のプロモーター中のPPAR結合配列(PPRE)へのPPARαの結合活性がKOマウスで上昇していることが分かった。さらに、PPARαのコアクティベーターであるPGC1αの発現がKOマウスで上昇しているため、その発現上昇機構を解析した。この結果、KOマウスで発現低下しているmiR-194の強制発現によりPGC1αタンパク質の発現が増加することが明らかになった。すなわち、HNF4αの発現低下によりmiR-194が発現減少した結果、PGC1αの発現が上昇し、PPARαの転写活性化を誘導することが示唆された。また、KOマウスにおいて脂肪滴の伸長に関与するCideAの発現が顕著に増加し、ダブルKOマウスでは発現低下することも明らかになった。従って、KOマウスではPPARαの活性化によりCideAの発現が誘導され、KOマウスにおける脂肪肝形成の一因であることが示唆された。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2015

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor 4α controls iron metabolism and regulates transferrin receptor 2 in mouse liver.2015

    • 著者名/発表者名
      Matsuo S, Ogawa M, Muckenthaler MU, Mizui Y, Sasaki S, Fujimura T, Takizawa M, Ariga N, Ozaki H, Sakaguchi M, Gonzalez FJ, and Inoue Y
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 290 ページ: 30855-30865

    • DOI

      10.1074/jbc.M115.694414.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Hepatic HNF4α cascade through modulation of miR-194/1922015

    • 著者名/発表者名
      Morimoto A, Kannari M, Tsuchida Y, Matsuta T, Saito C, Sasaki S, Maeda T, Kakizaki S, Gonzalez FJ, and Inoue Y
    • 学会等名
      2nd International Symposium of Gunma University Medical Innovation
    • 発表場所
      前橋
    • 年月日
      2015-12-08
    • 国際学会
  • [学会発表] HNF4αはmiR-194/192を介して肝細胞の脱分化を抑制する2015

    • 著者名/発表者名
      守本葵,神成真名,土田雄一,松田強志,齊藤千夏,佐々木翔太,前田つかさ,阪口政清,行木信一,Frank J Gonzalez,井上裕介
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-02
  • [学会発表] HNF4γの転写活性化能の解析と相互作用タンパク質の探索2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木翔太, 前田つかさ, 浦部瑞穂, 鈴木淳子, 入江亮太, 阪口政清, Frank J. Gonzalez, 井上裕介
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-02
  • [学会発表] HNF4γの機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木翔太、前田つかさ、鈴木淳子、入江亮太、阪口政清、Frank J. Gonzalez、井上裕介
    • 学会等名
      日本生化学会関東支部例会
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-06-20

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公開日: 2017-01-06  

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