GVHDに伴う液性免疫不全機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460491
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00447385)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 免疫 / 免疫不全 / 移植 / 造血幹細胞

研究実績の概要

GVHDによるリンパ節障害の詳細を免疫学的、組織学的、機能的に解明するとともに、病態形成の細胞・分子機序を解明し、移植後免疫不全の予防・治療法開発の基礎を築くことを目的としている。H26年度までに、マウス同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)モデルの解析から、allo-HSCT後にドナーCD8+ T細胞依存的にリンパ節が破壊されることで、液性免疫不全が遷延すること（LN GVHD）、LN GVHDの主な標的細胞が、線維芽細胞様細網細胞(FRC)と高内皮細静脈内皮細胞であることを明らかにした。H27年度は、CD8+ T細胞によるFRC傷害の分子機序の解析を進め、新規予防・治療法の可能性を検討した。GVHD誘導マウスから調整したドナーエフェクターCD8+ T細胞と、宿主型FRCを共培養する際、FasL-Fas細胞傷害経路を阻害すると、FRCのアポトーシス誘導が有意に減少した。また、FasLの機能欠損CD8+ T細胞をドナーに用いると、急性期におけるFRCの現象と、移植後40日目におけるリンパ節の線維化が軽減していた。これらの結果からLN GVHDの発症にはFasL-Fas細胞傷害経路が重要な役割を果たすことが明らかになった。また、リンパ節へのT細胞の遊走に中心的な役割を果たすケモカイン受容体CCR7ならびに接着因子L-selectinの阻害、およびCD8陽性細胞除去抗体によるLN GVHDの予防・治療を試みたが、いずれの介入においても移植後40日目のリンパ節FRC細胞数の減少ならびに線維化病変に著明な変化を認めなかった。これらの結果から、LN GVHDの予防には、移植片中のCD8+ T細胞の除去が有効であり、またFas-FasL経路の阻害も症状の改善をもたらすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Cigarette Smoke Delays Regeneration of the Olfactory Epithelium in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Sakamoto T, Kanaya K, Suzukawa K, Nishijima H, Kikuta S, Kondo K, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurotox Res. 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage to Olfactory Progenitor Cells Is Involved in Cigarette Smoke-Induced Olfactory Dysfunction in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Kondo K, Sakamoto T, Kikuta S, Kanaya K, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 ページ: 579-586
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.11.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local fibroblast proliferation but not influx is responsible for synovial hyperplasia in a murine model of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, Mizoguchi F, Saito T, Kawahata K, Ueha S, Matsushima K, Inagaki Y, Miyasaka N, Kohsaka H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 470 ページ: 504-509
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2016.01.121.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Combination of Mitochondrial Oxidative Stress and Excess Fat/Calorie Intake Accelerates Steatohepatitis by Enhancing Hepatic CC Chemokine Production in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, Sato T, Iida Y, Okada Y, Tanaka M, Hayashi H, Ueha S, Matsushima K, Inagaki Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0146592
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0146592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced supply of monocyte-derived macrophages leads to a transition from nodular to diffuse lesions and tissue cell activation in silica-induced pulmonary fibrosis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Abe J, Ueha S, Otsuji M, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Hashimoto S, Suzuki HI, Morikawa T, Inagaki Y, Matsushima K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 ページ: 2923-2938
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.07.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratracheal cell transfer demonstrates the profibrotic potential of resident fibroblasts in pulmonary fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukui T, Ueha S, Shichino S, Inagaki Y, Matsushima K
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 185 ページ: 2939-2948
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.07.022.
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-CD4 depleting mAb improves costimulatory signals and cytokine microenvironments in the tumor draining lymph node (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌、北海道）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-L1 antibody treatment in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Satoru Ito, Yuya Terashima, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋、愛知）
  • 年月日: 2015-10-05 – 2015-10-08
• [学会発表] Robust anti-tumor CD8+ T cell responses elicited by the anti-CD4 depleting antibody therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: atoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Krishant Chand, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages
  • 発表場所: Ion International Research center, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性移植片対宿主病が骨髄造血微小環境に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上羽 悟史、小杉 瑞葉、須藤 直人、王泳、松島 綱治
  • 学会等名: 第1回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ（宮古島、沖縄）
  • 年月日: 2015-06-30 – 2015-07-02
• [備考] 東京大学大学院医学系分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/