| 研究課題/領域番号 |
25460492
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
馬場 智久 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00452095)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 炎症性ケモカイン / 造血幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度までに、独自に確立したX線非照射マウス慢性骨髄性白血病（CML）モデルを用いた解析から、CMLの発症初期過程の骨髄内において、白血病細胞から高レベルに産生される炎症性ケモカインCCL3が、選択的に正常造血幹・前駆細胞（HSPC）に作用し、白血病幹細胞（LIC）とHSPCの間での拮抗的相互作用に関与することを明らかにした。これを踏まえて、本年度は、CCL3によって誘導される競合拮抗メカニズムをより詳細に解明することを目的として、正常HSPCに対するCCL3の作用を生理的造血過程・骨髄移植後の血球再構築過程をモデルとして解析し、以下の点を明らかにした。
①正常骨髄内において特定の細胞からCCL3が恒常的に産生されていた。
②野生型マウスと比較して、CCL3欠損マウスの骨髄内HSPCや末梢血白血球画分には、数的・質的異常は観察されなかった。
③CCL3欠損マウス由来骨髄細胞をドナー細胞として骨髄移植を行うと、末梢血白血球画分の過剰な再構築とともに、移植直後に観察される骨髄HSPCの一過性増殖が、野生型と比較して亢進していた。
以上の結果から、正常骨髄内で恒常的に産生されるCCL3は、骨髄移植などのストレス下における血球再構築過程で誘導されるHSPCの増殖に対して、負のフィードバック作用を持つことが示唆された。この正常HSPCに対する選択的な抑制作用が、CML発症過程における白血病細胞優位な増殖に重要な役割を担っている可能性が考えられ、この細胞間競合拮抗メカニズムを標的とした新規CML治療戦略の開発が期待されている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度予定していた実験のうち、炎症性ケモカインCCL3を介した白血病幹細胞と正常造血幹・前駆細胞との間における細胞間競合拮抗メカニズムについての解析はすでに完了している。ただし、CCL3の特異的レセプターであるCCR5の阻害剤（マラビロク）を用いたCML治療効果の検討は現在進行中であり、27年度中には遂行可能であると考え、おおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題の最終年度である27年度は、26年度に完了しなかった研究計画である、CCL3の特異的レセプターCCR5の阻害剤であり、抗HIV薬としてすでに認可されているマラビロクを用いて、マウスCMLモデルに対する治療効果の前臨床的検討を行う。加えて、骨髄内におけるCCL3産生細胞を血液細胞学的に分類・同定し、CMLに対する治療標的となるかを検討する。
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