がん・炎症病態におけるマクロファージの活性化―新たなメカニズムの解明に向けて

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460497
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 菰原 義弘 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (40449921)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: マクロファージ

研究実績の概要

以前から、CD163ノックアウトマウスを導入し、敗血症モデルや腫瘍モデルでの実験を行っている。敗血症ではLPSを腹腔内に注射し、生存率を観察している。数日で半数以上がショックにより死にいたる。腫瘍モデルでは、LM8やMCA205などの腫瘍細胞を皮下に注射し、その発育や肺転移を観察する。CD163ノックアウトマウスでは、敗血症ショックの感受性が高いことや、IL-1やTNFなどの炎症性サイトカインの産生が増加していた。細胞培養実験でも同様の結果が得られた。CD163ノックアウトマウスでは、腫瘍の発育が抑制されていた。肺転移モデルでは、ノックアウトマウスでは転移巣の数が著しく低下しており、生存率も高かった。以上より、CD163が敗血症や腫瘍発育と関連性があることを突き止めた。ヒトの未分化肉腫を用いた検討では、組織内に多数のCD163陽性細胞数を認めた。CD163陽性マクロファージが多い症例ほど細胞の増殖や細胞分裂像が多く認められた。CD163はマクロファージに特異的に発現する受容体で有り、これまでヘモグロビンハポトグロビンの複合体を認識する受容体と報告されてきたが、我々の研究では、それ以外に未知のリガンドがあるのではないかと考えられた。マクロファージの活性化についても同遺伝子が発現していることで、免疫抑制性の分子などが産生されやすくなるようである。腫瘍モデルに関しては自然発症モデルを使用してみることも検討に入れている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

上記二つの研究とも、H27年度中には一流の英文雑誌に投稿する予定である。
CD163ノックアウトマウスでは、腫瘍の発育が抑制されていた。肺転移モデルでは、ノックアウトマウスでは転移巣の数が著しく低下しており、生存率も高かった。以上より、CD163が敗血症や腫瘍発育と関連性があることを突き止めたが、これらは新規の知見である。ヒトの未分化肉腫を用いた検討では、組織内に多数のCD163陽性細胞数を認めた。CD163陽性マクロファージが多い症例ほど細胞の増殖や細胞分裂像が多く認められた。CD163はマクロファージに特異的に発現する受容体で有り、これまでヘモグロビンハポトグロビンの複合体を認識する受容体と報告されてきたが、我々の研究では、それ以外に未知のリガンドがあるのではないかと考えられた。

今後の研究の推進方策

細かなメカニズムを明らかにし、論文としてまとめる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Role of CD204-positive tumor associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Komohara Y, Niino D, Horlad H, Ohnishi K, Takeya H, Kawaguchi H, Shimizu H, Ohshima K, Takeya M.
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop 巻: 54 ページ: 59-65
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel strategy for inducing the antitumor effects of triterpenoid compounds: Blocking the protumoral functions of tumor-associated macrophages via STAT3 inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 348539
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of CD163, CD204 and CD206 on alveolar macrophages in the lungs of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Imaoka H, Morimatsu Y, Komohara Y, Ohnishi K, Oda H, Takenaka S, Matsuoka M, Kawayama T, Takeya M, Hoshino T
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 ページ: e87400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrophage-derived reactive oxygen species suppress miR-328 targeting CD44 in cancer cells and promote redox adaptation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Sugihara H, Watanabe M, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Okabe H, Hidaka K, Yokoyama N, Miyake K, Yoshikawa M, Nagano O, Komohara Y, Takeya M, Saya H, Baba H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 1003-1011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 1-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] がんにおけるマクロファージの重要性（奨励賞受講講演） (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）におけるTim-3発現は化学療法への耐性に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、Horlad Hasita, 地主将久，松岡雅雄、新野大介、大島孝一、竹屋元裕
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ヒト固形癌におけるマクロファージの役割と標的細胞としての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第24回日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 山形国際ホテル 山形
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-20
  • 招待講演