癌微小環境因子としてのC5aの癌促進解析とC5a－C5a受容体標的治療法の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460498
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 今村 隆寿 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20176499)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: C5a受容体 / 癌 / 予後 / 浸潤 / Rho

研究実績の概要

I. アレルギー反応による癌微小環境C5a産生の癌増殖促進効果の解析
マウス腎癌細胞RenCaにマウスC5a受容体遺伝子を挿入してC5a受容体を発現させたRenCa/C5aRとコントロールRenCa/mockを異なる近赤外線probeで標識し、両者を混合して抗卵白アルブミンIgGと共に同系のBalb/cマウス皮膚内に注射した。直後に尾静脈から卵白アルブミンを投与し、補体系活性化による癌微小環境へのC5a産生を誘導した。近赤外線を測定して癌細胞浸潤の広がりを調べると、２日後にRenca/C5aR はRenca/mock に比較してC5a産生誘導によって1.6倍広く浸潤した。癌微小環境でC5aが産生されると癌が進行することが明らかになり、in vivoでのC5a-C5a受容体系の癌促進作用が示された。
II. 移行上皮癌C5a受容体発現の意義解明
52名の根治手術を受けた浸潤性尿上皮癌患者中38名（73%）で癌細胞がC5a受容体陽性であった。C5a受容体は癌細胞膜に認められ、浸潤先端部の癌細胞で特に強く発現していた。癌細胞C5a受容体発現は癌初期(T1-2)の患者では79%がC5a受容体陽性であった。生存率はC5a受容体陽性癌患者で有意に低かった。C5a受容体発現は予後不良を予見するマーカーであり、C5a受容体検出によって癌患者は初期からでも補助療法施行が可能となることを示している。
III. 胃癌におけるC5a-C5a受容体系の作用解明
C5a受容体発現胃癌細胞はC5a刺激によって浸潤が亢進した。C5a受容体の過剰発現によって、C5a刺激によるRho-GDPからRho-GTPへの移行が亢進し、ストレスファイバーやフィロポディアなどの形態変化がみられた。胃癌細胞のC5a-C5受容体系はRhoA活性化を介して浸潤亢進を促進しており、この系が胃癌でも促進作用を発揮することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of gingipains and Porphyromonas gingivalis growth and biofilm formation by prenyl flavonoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kariu, T., Nakao, R., Ikeda, T., Nakashima, K., Potempa, J., & Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Periotont. Res. 巻: 52 ページ: 89-96
  • DOI: 10.111/jpr.12372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of active MMP release and invasive activity of lymph node metastatic tongue cancer cells by elevated signaling via the TNF-α-TNFR1-NF-κB pathway and a possible involvement of angiopoietin-like 4 in lung metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Imamura, T., Yoneda, M., Irie, A., Ogi, H., Nagata, M., Yoshida, R., Fukuma, D., Kawahara, K., Shinohara, M, & Nakayama, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 49 ページ: 1377-1384
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of anaphylatoxin C5a receptor in gastric cancer: Implications with vascular invasion and patient outcome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., Shimose, T., Emi, Y., Imamura, T., Ohnishi, K., Kusumoto, T., Yamamoto. M., Fukuzawa, K., Takahashi, I., Higashi, H., Tsuji, A., Akagi, Y., Oki, E., Maehara, Y., & Baba, H.
  • 雑誌名: Med. Oncol. 巻: 33 ページ: 118
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0834-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relation of anaphylatoxin C5a receptor (CD88) expression of urothelial cancer to poor prognosis of patients treated by radical cystectomy or nephroureterectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada, Y., Maeda, Y., Kubo, T., Kikuchi, K., Eto, M., & Imamura, T.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 12 ページ: 3995-4000
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of the C5a-C5a receptor system on breast cancer progression and patient prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T., Yamamoto-Ibusuki, M., Sueta, A., Kubo, T., Irie, A., Kikuchi, K., Kariu, T., & Iwase, H.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 23 ページ: 876-885
  • DOI: 10.1007/s12282-015-0654-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C5a receptor (CD88) promotes motility and invasiveness of gastric cancer by activating RhoA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida, T., Nitta, H., Kitano, Y., Yamamura, K., Arima, K., Izumi, D., Higashi, T., Kurashige, J., Imai, K., Hayashi, H., Iwatsuki, M., Ishimoto, T., Hashimoto, D., Yamashita, Y., Chikamoto, A., Imamura, T., Ishiko, T., Beppu, T., & Baba, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 51 ページ: 84798-84809
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Endoplasmic reticulum causes ulcerative colitis-like severe colitis in the homozygotes of HLA-DR4 transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Michibata, Y., Kubo, T., Imamura, T., Takeda, N., Araki, K., Shibuya, I., Sogo, S., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 宜野湾市，沖縄コンベンションセンター，ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-22 – 2016-12-24
• [学会発表] 大腸上皮細胞の小胞体ストレスがHLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体に発症する大腸炎の病因である (2016)
  • 著者名/発表者名: 入江 厚，今村隆寿，道端弥生，久保多津子，竹田直樹，澁谷 功，十河真司，荒木喜美，西村泰治
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 札幌市，北海道大学学術交流会館
  • 年月日: 2016-10-22 – 2016-10-24
• [学会発表] C5a-C5a受容体は癌転移を促進し、癌微小環境C5aは癌浸潤を亢進する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，米田雅一，河野吉昭，中山秀樹
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Aberrant accumulation of HLA-DR and reduced mucin production in colonic epithelial cells of HLA-DR4 transgenic mice and ulcerative colitis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Imamura, T., Michibata, Y., Kubo, T., Takeda, N., Shibuya, I., Sogo, S., Araki, K., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Melbourne, Australia, Melbourne Convention and Exhibition Centre
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病性腎症進行期におけるトロンビン尿増加は糸球体炎症の腎傷害進行への関与を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 北本康則，今村隆寿，北村 洋，田熊淑男，有薗健二
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 尿上皮癌アナフィラトキシンC5a受容体発現は根治手術後患者の予後不良を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，前田喜寛，和田孝浩
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市，仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14