生体イメージングによる悪性腫瘍の抗体療法マウスモデル樹立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460499
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 高度免疫不全マウス / 抗体療法 / マウスモデル / 生体イメージング / 悪性リンパ腫 / 胆管細胞がん

研究実績の概要

本研究の目的は、申請者が樹立した生体イメージングに最適化された高度免疫不全マウスを用いて、悪性腫瘍抗体療法のマウスモデルを樹立することである。特に悪性リンパ腫と胆管細胞癌のマウスモデルを用いて、これらの腫瘍に対する抗体とヒトNK細胞を介したAntibody-dependent cell cytotoxicity (ADCC)の有効性を確認する評価系を構築し、その臨床応用の可能性を探る。
平成27年度は、以下の研究を遂行した。
１．原発性滲出性悪性リンパ腫(Primary effusion lymphoma;PEL) マウスモデルの検討： PEL移植モデルを用いて、高度免疫不全マウスの遺伝子背景による移植効率の違いを検討した。その結果、NODマウスがC57/BL6やBALB/cマウスに比べて移植効率が良く、それはマクロファージの機能の違いよることが判明した。
２．胆管細胞がん移植モデルによる抗ヒトVEGF抗体療法の有用性の検討：ELISA法により胆管細胞癌は、VEGFを大量に産生していることが判明した。そのため、Balb/c Nude Rag-2/Jak3二重欠損マウス(Nude R/Jマウス）皮下にヒト胆管細胞癌細胞株(M213)を移植し抗VEGF抗体を100μg/マウス週3回腹腔内投与したところ、腫瘍の縮小が認められた。これらのマウスでは、血管新生が阻害されていた。また、Acetazolamideを併用したところ、腫瘍抑制の相乗効果が認められた。これらの結果から、VEGFを分泌する腫瘍に対する抗ヒトVEGF抗体療法の有用性が示唆された。また、高度免疫不全マウスへのヒト腫瘍細胞移植系は、抗体療法の評価に有用であることが示された。
３．ヒトNK細胞移植マウスの樹立：様々な高度免疫不全マウスを樹立し、ヒトNK細胞の移植が可能である事を示した。

研究成果

• [国際共同研究] コンケン大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: コンケン大学
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] A potential role of the NOD genetic background in mouse peritoneal macrophages for the development of primary effusion lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kariya R, Matsuda K, Kudo E, Katano H, and Okada S.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 42 ページ: 37-42
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2016.01.011.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of carbonic anhydrase potentiates bevacizumab treatment in cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Vaeteewoottacharn K, Kariya R, Dana P, Fujikawa S, Matsuda K, Ohkuma K, Kudo E, Kraiklang R, Wongkham C, Wongkham S, Okada S.
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 0 ページ: 0-0
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expansion of functional human Natural Killer cells with anti-HIV-1 activity in NOD/SCID/Jak3null mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori S, Matsuda K, Kariya R, Harada H, and Okada S
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 60 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12355.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Establishment and application of novel hairless highly immunodeficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryusho Kariya and Seiji Okada
  • 学会等名: The 136th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan in Yokohama, 2nd Internatioanl Symposium for Medical Sciences.
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2016-03-28 – 2016-03-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Autophagy inhibition by chloroquine induces the apoptosis of primary effusion lymphoma through Endoplasmic Reticulum stress induction in vitro and in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryusho Kariya, MD Masud Alam, Kouki Matsuda, Eriko Kudo, Tetsuo Tsukamoto, Azusa Kawaguchi, Yoriko Takahashi and Seiji Okada
  • 学会等名: 10th AFMC(Asian Federation of Medicinfal Chemistry) International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] The novel hairless severe immune deficient mice optimized for bio-imagin and evaluation of antitumor therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Azusa Kawaguchi, Ryusho Kariya, MD Masud Alam, Kouki Matsuda, Yoriko Takahashi and Seiji Okada
  • 学会等名: 10th AFMC(Asian Federation of Medicinfal Chemistry) International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] Chloroquine inhibits autophagy and induces the apoptosis of primary effusion lymphoma via ER stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masud MD. Alam, Rhusho Kariya, Kouki Matsuda, Eriko Kudo, Shinichiro Hattori, and Seiji Okada
  • 学会等名: 第77回日本血液学会集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] CHLOROQUINE INHIBITS AUTOPHAGY AND INDUCES THE APOPTOSIS OF PRIMARY EFFUSION LYMPHOMA VIA ER STRESS (2015)
  • 著者名/発表者名: Masud MD. Alam, Rhusho Kariya, Kouki Matsuda, and Seiji Okada
  • 学会等名: 44th Annual Scientitic Meeting of the International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] 生体イメージングに最適化された新規無毛高度免疫不全マウス (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田幸樹、刈谷龍昇、服部真一朗、Kulthida Vaeteewoottacharn、岡田誠治
  • 学会等名: 第25回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: ソラシティカンファレンスセンター 東京
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-12
• [学会発表] 生体イメージングに最適化された無毛高度免疫不全マウスの開発と生命科学研究への活用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠治
  • 学会等名: 第３９回国立大学アイソトープ総合センター長会議
  • 発表場所: 熊本大学、熊本市
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-04
  • 招待講演
• [図書] 実験動物感染症と感染症動物モデルの現状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠治
  • 総ページ数: 137(117-122)
  • 出版者: アイペック
• [図書] リンパ腫学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 四本美保子、岡田誠治
  • 総ページ数: 695(609-613)
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 独自に作製したヒト化マウスを使ってエイズ関連悪性リンパ腫を研究
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/spotlight/okada/index.html
• [備考] WEBマガジン「KUMADAI NOW」
  • URL: http://www.kumamotou.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumadainow/laboratory/k270223
• [備考] 【KUMADAI NOW】 岡田 誠治 教授（エイズ学研究センター）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=RJNjHjMKzHU&index=1&list=PLGr7stfmmGK6QmsRmqHHwLAJ6b0MBHTan
• [備考] 熊本大学エイズ学研究センター岡田研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/okada/default.html