| 研究課題/領域番号 |
25460500
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 研究機関 | 横浜市立大学 |
|---|
研究代表者 |
山口 章 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (20381585)
|
|---|
| 研究分担者 |
山中 正二 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80264604)
鈴木 京子 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (90420679)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | ライソゾーム病 / ガングリオシドーシス / ガングリオシド / サンドホフ病 / α-シヌクレイン |
|---|
| 研究概要 |
ライソゾーム病のひとつであるガングリオシドーシスは、中枢神経系に先天的に代謝できないガングリオシドの蓄積が起因となり、自己抗体の産生、炎症反応等が引き起こされ、病態が進行すると考えられている。近年我々は、ガングリオシドーシスを含む様々なライソゾーム病において、中枢神経系にα-シヌクレインが蓄積していることを見出し、パーキンソン病など他の神経変性疾患同様に病態の進行に関与していることを示唆していた。
本研究では、ガングリオシドーシスのひとつであるサンドホフ病モデルマウス(Hexb遺伝子欠損マウス：以下SDマウス)のα-シヌクレイン遺伝子(aSyn)を欠損、または過剰発現させたマウスの表現型、分子機序等を解析することにより、α-シヌクレインの機能と病態への関与を解明することを目的としている。
本年度は、主に作製したHexb遺伝子, aSyn遺伝子欠損マウス(aSynDKOマウス)の病態の解析と組織学的評価を行った。
aSynDKOマウスは、SDマウスと比較して、有意に運動の改善、記憶の改善、寿命の改善が確認された。更に末期である15週齢のSDマウスと同週例のaSynDKOマウスの中枢神経を組織学的に比較すると、グリオーシスは同程度進んでいるのに対して、aSynDKOマウスでは活性化マイクログリアの増殖、神経細胞の脱落は抑えられ、プルキンエ細胞の形態も正常を保っていた。
以上のことから、α-シヌクレインの神経細胞への異常蓄積がサンドホフ病を含むガングリオシドーシスの病態の進行に関与している事が強く見出された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SDマウス、aSynDKOマウスを用いて、病態の解析、組織学的解析を行いガングリオシドーシスの病態の進行にα-シヌクレインの異常蓄積が関与している事を見出した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
平成26年度は、当初の計画通り下記の研究を進める。
SDマウス、aSynDKOマウス、SD-aSynTgマウスは、それぞれ同週齢時には、同量程度のガングリオシドが中枢神経系に蓄積することを既に確認している。そのため、aSynDKOマウスは、α-シヌクレインに起因する影響が評価でき、今後は分子レベルでの役割を解明する。
|
| 次年度の研究費の使用計画 |
平成２５年度の研究計画がおおむね順調に進み、病態の解析、組織学的解析に際しての標本の作製、解析に使用した試薬などに使用予定だった研究費が予想よりも下回ったため、残額が生じた。
平成26年度は、当初の計画通りα-シヌクレインの分子レベルでの役割を解明するための試薬（遺伝子発現解析試薬等）や消耗品（ディスポ実験器具、実験動物用品等）の購入、マウス飼育費の使用を計画している。
また、研究成果発表のための学会参加費も予定している。
|
