| 研究課題/領域番号 |
25460500
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
山口 章 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (20381585)
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| 研究分担者 |
山中 正二 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80264604)
鈴木 京子 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (90420679)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ライソゾーム病 / ガングリオシドーシス / ガングリオシド / サンドホフ病 / α-シヌクレイン |
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| 研究実績の概要 |
ライソゾーム病のひとつであるガングリオシドーシスは、中枢神経系に先天的に代謝できないガングリオシドの蓄積が起因となり、自己抗体の産生、炎症反応等が引き起こされ、病態が進行すると考えられている。近年我々は、ガングリオシドーシスを含む様々なライソゾーム病において、中枢神経系にα-シヌクレイン(以下、aSyn)が蓄積していることを見出し、パーキンソン病など他の神経変性疾患同様に病態の進行に関与していることを示唆している。
これまでHexb遺伝子及びaSyn遺伝子欠損マウス(DKOマウス)を作製し、評価した結果、DKOマウスはサンドホフ病モデルマウス(SDマウス)と比較して、寿命や運動能の改善が確認されたことから、aSynの蓄積がSDマウスへの病態の進行に深く関与していることが示唆された。本年度は、分子レベルでaSynの蓄積がSDマウスの病態の進行にどのように関与しているかを解析した。
SDマウスではオートファジーによる細胞内処理機構が正常に働いておらず、結果として、細胞内に機能不全、若しくは異常な形態をしたミトコンドリアが蓄積し、細胞全体が機能不全を引き起こしていることが確認された。一方、DKOマウスではオートファジーによる細胞内処理機構が正常に働いており、ミトコンドリアの機能低下等がSDマウスと比較して、著しく改善していることが確認された。
以上のことから、サンドホフ病におけるaSynの蓄積は、細胞内におけるオートファジーシステムに影響を与え、これが結果として病態の進行に影響を与えていることが見出された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでゴーシェ病等のライソゾーム病においてaSynの蓄積に伴う、分子レベルでの病態への関与は解っていなかった。
本年度の研究で、SDマウスのaSynの蓄積による病態への分子レベルでの解析を行った結果、aSynの蓄積が、オートファジーシステムを抑制し、病態の進行に影響を与えていること見出すことが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究で、aSynの蓄積がオートファジーシステムの進行を抑制し、病態の進行に関与することが確認された。平成２７年度は、SDマウスへのaSynの蓄積に伴う、更なる分子機構の解析を進めると共に、SDの新たな治療法の開発として、オートファジー促進剤等をSDマウスに投与し、その治療効果等を評価する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成２６年度の増税の影響により、試薬及び機器類、マウス飼育費等の値上げに伴い、最終年度の金額を大きく上回る可能性が出てきた。平成２７年度では、試薬及び機器類、マウス飼育費に加え、論文を投稿する予定もある為、論文投稿料等も発生する。そこで、平成２６年度は、研究計画が順調に進んでいたため、やむなく試薬及び機器類、マウス飼育数を計画に支障の出ない程度に削減し、次年度に繰り越すことで、平成２７年度の研究計画が滞りなく進むように配慮した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成２７年度は、aSynの蓄積に伴う、更なる分子機構の解析や治療法の開発に使用する試薬及び機器類、そして、本年度内に論文を投稿する予定のため、その投稿料などを計画している。
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