| 研究実績の概要 |
関節リウマチほか、全身性エリテマトーデス、高安血管炎などの自己免疫疾患患者のゲノムワイド関連解析から、疾患感受性遺伝子候補として同定されたのがIκBL(IκB-like)である。IκBLトランスジェニックマウスはコラーゲン誘導型関節炎(Collagen-induced arthritis, CIA)に対して抵抗性に働く事から、IκBLは関節炎の抑制因子であると考えられる。この際、マウスのT細胞機能はむしろ亢進の傾向があり、関節炎の抑制は主として樹状細胞、マクロファージなどの機能低下が要因と思われた。例えば、トランスジェニックマウス骨髄由来樹状細胞では、LPS刺激によるCD86発現誘導、IL-6, TNFαの産生が優位に低下していた。この結果は、HEH293, RAW264.7細胞を用いたレポーターアッセイで、κB配列に依存する転写活性がIκBLにより抑制される事と一致するものと思われた。
以上はIκBLがNFκBの抑制因子である事を示唆するが、その機序は明らかではない。そこで各種deletion mutantを作製して解析したところ、IκBLのNFκB抑制効果は、N末側に存在するNLS（核移行シグナル）に依存する事があきらかとなった。、また、各種NFκB分子との結合を共沈実験により検討したところ、唯一RelBとの特異的結合が認められた。この事は、古典的なIκBファミリーが細胞質でパートナーと結合して核移行を阻害するのに対し、IκBLは核内でパートナー分子(主としてRelBと思われる)と会合して、その機能を修飾するものと考えられた。
次にIκBLの生理的機能を調べる目的で、IκBLノックアウトマウスの解析を行った。まずは急性期炎症への影響を検討するため、(1)LPS腹腔内投与、(2)盲腸を結索し、針により腸内菌を腹膜内に播種するCLIP法を試した。(1)においてKOマウスの感受性がやや高い傾向を認めたが、優位な差とは認められなかった。結論を得るためには、更なる条件検討が必要と思われた。
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