インターロイキン17産生ヘルパーT細胞を制御する新規ヘルパーT細胞の応用可能性

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460592
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 仁木 敏朗 香川大学, 医学部, 助教 (40558508)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ガレクチン９ / 制御性T細胞

研究概要

本研究ではガレクチン９を分泌して免疫制御を行う新規CD4陽性T細胞、ThGal-9の性質を詳細に解明し、将来の臨床応用可能性を探ることを第一の目標としている。平成25年度はその取り掛かりとして、ThGal-9の遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に解析する予定であった。ThGal-9は我々が初めて同定した新規制御性T細胞であり、その性質解明は完全に手探りであるため、手がかりを得る第一段階としては網羅的解析が妥当な方法だと考えられる。ところがその準備中に、TNFRファミリーの機能に関して我々と共同研究を展開している米国ラホイヤ・アレルギー免疫研究所のクロフト博士が、TNFRスーパーファミリー９がガレクチン９と相互作用する可能性を見出した。彼らのデータを分析・追試すると、このリセプターを刺激するとT細胞からのガレクチン９分泌が誘導されることが示唆された。これは、ThGal-9の性質解明の最大の注目点である「ガレクチン９分泌機構」について、期せずして研究を集中すべきリセプターとシグナル経路を手に入れたことを意味する。本研究課題における我々の目標を念頭に、それを達成する近道である可能性の高い当研究へ、共同研究者として最大の協力を注いだ。その結果、クロフト博士との共同研究は平成26年度に論文掲載予定となった（Journal of Experimental Medicine, in press）。方法論は変わったが、TNFRスーパーファミリー９に研究の軸を移すことが有益であると考える。因みに当リセプターの機能は、過剰免疫の抑制と癌免疫の亢進であり、まさしくガレクチン９の機能とオーバーラップしている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ThGal-9はガレクチン９分泌能を持つCD4陽性T細胞である。ThGal-9の性質解明において最大の注目点はその分泌機構の解明であり、それに繋がる可能性が高いリセプターとシグナル経路について、今後の研究を集中すべき目標が得られたことは大きな収穫である。当初予定のマイクロアレイによる網羅的な遺伝子発現解析の優先順位は低下した。

今後の研究の推進方策

TNFRスーパーファミリー９とそのシグナル経路に注目してガレクチン９分泌機構解明を進める。昨年行わなかったマイクロアレイ実験については、このシグナル経路を作動した際に変動する遺伝子解析のために用いる。またThGal-9の in vivo 試験については、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスへの細胞移入試験によってその治療効果を調べる予定である。当研究については、国際特許出願中であり、最近になって細胞療法を事業化している国内上場企業より興味を頂くこととなった。細胞療法を臨床応用している視点を得たことより、より良い実験計画を構築して実施する予定である。

次年度の研究費の使用計画

１）当初予定していたマイクロアレイによる遺伝子の網羅的な解析の優先順位が低下したために平成25年度に行わなかった。
２）その代わりに細胞培養に基づく実験を行ったが、そこで用いる高額のサイトカインを無償で入手した。これは代表者が所属する研究室の助教が平成25年度に急に退職し、残りの試薬を受け継いだためである。
３）パートタイムの人件費は別の研究予算より支払った。
１）マイクロアレイによる遺伝子の発現解析は前述の計画の目的で本年行う
２）パートタイムの人件費については本年度末より本科研より支払う

研究成果

• [雑誌論文] Galectin-9 enhances cytokine secretion, but suppresses survival and degranulation, in human mast cell line. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima R, Ohno T, Iikura M, Niki T, Hirashima M, Iwaya K, Tsuda H, Nonoyama S, Matsuda A, Saito H, Matsumoto K, Nakae S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e86106
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 prolongs the survival of septic mice by expanding tim-3-expressing natural killer T cells and PDCA-1+ CD11c+ macrophages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Morishita A, Niki T, Hara J, Sato M, Tani J, Miyoshi H, Yoneyama H, Masaki T, Hattori T, Matsukawa A, Hirashima M.
  • 雑誌名: Crit Care 巻: 17 ページ: R284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effect of galectin-9 on double-stranded RNA-induced airway hyperresponsiveness in an exacerbation model of mite antigen-induced asthma in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katoh S, Shimizu H, Obase Y, Oomizu S, Niki T, Ikeda M, Mouri K, Kobashi Y, Hirashima M, Oka M.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 39 ページ: 453-462
  • DOI: 10.3109/01902148.2013.850558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 plasma levels reflect adverse hematological and immunological features in acute dengue virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Chagan-Yasutan H, Ndhlovu LC, Lacuesta TL, Kubo T, Leano PS, Niki T, Oguma S, Morita K, Chew GM, Barbour JD, Telan EF, Hirashima M, Hattori T, Dimaano EM.
  • 雑誌名: J Clin Virol 巻: 58 ページ: 635-640
  • DOI: 10.1016/j.jcv.2013.10.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cis association of galectin-9 with Tim-3 differentially regulates IL-12/IL-23 expressions in monocytes via TLR signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ma CJ, Li GY, Cheng YQ, Wang JM, Ying RS, Shi L, Wu XY, Niki T, Hirashima M, Li CF, Moorman JP, Yao ZQ.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e72488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 in combination with rapamycin induces cardiac allograft tolerance in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cai L, Zhou H, Fang Z, Yuan J, Niki T, Hirashima M, He W, Chen ZK.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 96 ページ: 379-386
  • DOI: 10.1097/TP.0b013e31829b07b5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 activates and expands human T-helper 1 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gooden MJ, Wiersma VR, Samplonius DF, Gerssen J, van Ginkel RJ, Nijman HW, Hirashima M, Niki T, Eggleton P, Helfrich W, Bremer E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e65616
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 ameliorates clinical severity of MRL/lpr lupus-prone mice by inducing plasma cell apoptosis independently of Tim-3. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moritoki M, Kadowaki T, Niki T, Nakano D, Soma G, Mori H, Kobara H, Masaki T, Kohno M, Hirashima M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e60807
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 in cancer therapy. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujihara S, Mori H, Kobara H, Rafiq K, Niki T, Hirashima M, Masaki T.
  • 雑誌名: Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 巻: 7 ページ: 130-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 functionally impairs natural killer cells in humans and mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Golden-Mason L, McMahan RH, Strong M, Reisdorph R, Mahaffey S, Palmer BE, Cheng L, Kulesza C, Hirashima M, Niki T, Rosen HR.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 4835-4845
  • DOI: 10.1128/JVI.01085-12
  • 査読あり