原虫感染に対するCARD9を介した新規自然免疫活性化経路の解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460594
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715)
• 研究分担者: 原 博満 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20392079)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: CARD9 / 自然免疫 / 原虫 / 寄生虫

研究実績の概要

CARD9は、ITAM含有受容体の下流で機能し、新しいタイプの自然免疫活性化経路に必須のアダプター分子である。本研究では、このCARD9依存性経路の寄生虫（原虫）感染における役割を解析した。
CARD9欠損マウスは、原虫Leishmania majorに対しる感染抵抗性が減弱していた。この原虫の排除は主としてTh1型免疫反応に依存するが、CARD欠損マウスでは感染中期～後期にTh1型免疫反応の減弱が認められた。また、感染初期には、感染局所における炎症性サイトカインやケモカインの発現の減弱も認められた。これらのことから、CARD9は、L. major感染に対する初期自然免疫の活性化と引き続くTh1型免疫の誘導に重要な役割を果たしている事が示された。
CARD9の上流で原虫由来のPAMPsを認識すると考えられる受容体に関して検索を行ったところ、L. majorの生活環の特定のステージのものに対して結合を示す受容体を見出した。この受容体欠損マウスは感染抵抗性の減弱は認められなかったが、他の受容体はその機能を相補しているものと推察される。現在この受容体の会合する分子(PAMPs)や下流のシグナル伝達経路の全貌を解析している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的である、原虫感染におけるCARD9依存性自然免疫経路の重要性に関しては、期待通りの成果を達成した。また、自然免疫受容体の候補も同定できた。しかしながら、引き続き必要となる、受容体の機能解析に関して、十分な成果が得られていない。

今後の研究の推進方策

CARD9の上流でL. major由来のPAMPsを認識すると想定される受容体の機能解析を続け、また同受容体が認識するリガンドの同定を引き続き行う。
機能相補のために同受容体の重要性が確認できない場合も想定されるが、リガンドはCARD9異存経路を活性化するアジュバントとしての応用も考えられるため、リガンド・受容体・シグナル伝達経路の全貌を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] IL-27 affects helper T cell responses via regulation of PGE2 production by macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hara H, Okuno T, Ozaki N, Suzuki S, Yokomizo T, Kaisho T, Yoshida H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 451 ページ: 215-21
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.096.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EBI3 is pivotal for the initiation of experimental autoimmune uveitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Hasegawa E, Fukuhara T, Hirakawa S, Yamada H, Yang Y, Yoshimura T, Hisatomi T, Oshima Y, Yoshida H, Sonoda KH, Ishibashi T.
  • 雑誌名: Exp. Eye Res. 巻: 125 ページ: 107-13
  • DOI: doi: 10.1016/j.exer.2014.06.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An ITAM-Syk-CARD9 signalling axis triggers contact hypersensitivity by stimulating IL-1 production in dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa S, Miyazaki Y, Yoshii C, Nakaya M, Ozaki N, Toda S, Kuroda E, Ishibashi K, Yasuda T, Natsuaki Y, Mi-ichi F, Iizasa E, Nakahara T, Yamazaki M, Kabashima K, Iwakura Y, Takai T, Saito T, Kurosaki T, Malissen B, Ohno N, Furue M, Yoshida H, Hara H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 ページ: 3755
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms4755.
  • 査読あり
• [学会発表] Entamoebaにおけるシスト形成の制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 見市文香 宮本智文 高尾省子 Jeelani Ghulam 野崎知義 原博満 吉田裕樹
  • 学会等名: 第84回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-22
• [学会発表] マラリア原虫特異的CD4+T細胞が産生するIL-27は他のCD4+T細胞の防御機能を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村大輔 都田真奈 木村一美 本間季里 吉田裕樹 由井克之
  • 学会等名: 第84回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-22
• [学会発表] Activation of innate immunity mediated by the IgSFR2/CARD9 pathway is involved in severe influenza pneumonia (2014)
  • 著者名/発表者名: Uematsu T, Iizasa E, Kobayashi N, Yoshida H, Hara H
  • 学会等名: The 43rd annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Innate recognition of mycolic acid-containing lipids in mycobacteria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizasa E, Uematsu T, Kubota M, Kiyohara H, Chuma Y, Matsuzak, G, Yamasaki S, Yoshida H, Hara H
  • 学会等名: The 43rd annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] IL-27-producing malaria-specific CD4+ T cells regulate protective immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura D, Miyakoda M, Kimura K, Honma K, Hara H, Yoshida H, Yui K
  • 学会等名: The 43rd annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Mycobacterium tuberculosis-derived mycolic acid shows an adjuvant activity by activation of the ITAM receptor/CARD9-mediated innate immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Iizasa E, Kiyohara H, Chuma Y, Hara H, Yoshida H
  • 学会等名: 2nd Anual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
• [学会発表] 赤痢アメーバのシスト形成を制御するコレステロール硫酸の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 見市文香, 宮本智文, Ghulam J, 原博満, 野崎智義, 吉田裕樹
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 結核菌細胞壁のミコール酸含有脂質を認識する新規自然免疫受容体 (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 植松崇之, 久保田未央, 清原秀泰, 中馬康志, 松崎吾朗, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会九州支部会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染における ITAM 関連受容体-CARD9シグナルを介した新規自然免疫活性化経路の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之, 飯笹英一, 小林憲忠, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第51回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] IgSFR2は結核菌細胞壁のミコール酸含有脂質を認識する自然免疫受容体である. (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 植松崇之, 杉田昌彦, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] 赤痢アメーバのシスト形成を制御するコレステロール硫酸の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 見市文香, 宮本智文, Ghulam J, 原博満, 野崎智義, 吉田裕樹
  • 学会等名: 第56回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07