IgM受容体による液性免疫の促進と自己免疫の回避の分子機構の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460604
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 王 継揚 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (80231041)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: IgM受容体 / Bリンパ球 / 液性免疫

研究実績の概要

前年度までにIgM受容体（FcμR）とB細胞受容体（BCR）がB細胞表面で物理的に相互作用することを示した。また、BCRのみの架橋に比べ、FcμRを同時に架橋した場合、非典型的NF-κB経路の活性化が促進され、さらにBCL-xL蛋白の発現が上昇することを見出した。即ち、FcμRはBCRと会合することにより、BCR刺激（抗原刺激）を受けたB細胞の生存と活性化を特異的に促進できることが示唆された。成熟B細胞はその表面にBCR（IgM）に加え、IgDを発現することが知られているが、IgDとIgMの機能の違いについては不明な点が多い。そこで、脾臓B細胞を用いて、FcμRがIgDからの生存と活性化シグナルを促進するかどうかについて調べた。その結果、IgDのみの架橋に比べ、IgDとFcμRを同時に架橋しても、B細胞の活性化は促進されなかった。我々はさらに、FcμRがIgMとIgD の両方を架橋した場合のシグナルを促進しうるかについて調べた。IgMとIgDは共通してκ鎖を有しているので、抗κ鎖抗体によりIgMとIgDの両方を架橋することができる。κ鎖のみの架橋に比べ、FcμRを同時に架橋した場合、B細胞の生存と活性化がある程度促進されたものの、IgMとFcμRを同時に架橋した場合に比べ、促進効果が低くなっていた。以上の結果を総合すると、FcμRはIgM BCRからの生存と活性化シグナルを促進するのに対し、IgD BCRからのシグナルを促進しないことが判明した。即ち、B細胞において、FcμRは主にIgM BCRを介して機能を発揮することが示された。今後、骨髄のIgM+IgD-未熟B細胞、腹腔のIgM+IgD-のB-1細胞、及び脾臓辺縁帯（marginal zone）B細胞におけるFcμRの機能を明らかにしていきたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね計画通りに進んでいるが、海外からのマウスの移転手続が予想以上に時間がかかってしまい、FcμRとCD21の二重欠損マウス、及びFcμR欠損とsHel/Hel-Tgの掛け合わせマウスの樹立が予定より遅れている。今年度での解析に間に合うよう準備を急いでいる。

今後の研究の推進方策

今年度はFcμRとCD21の二重欠損マウス、及びFcμR欠損とsHel/Hel-Tgの掛け合わせマウスの解析を行う予定。さらに、骨髄のIgM+IgD-未熟B細胞、腹腔のIgM+IgD-のB-1細胞、さらに脾臓辺縁帯B細胞におけるFcμRの機能を解析する。

次年度使用額が生じた理由

今年度はFcμRとCD21の二重欠損マウス、及びFcμR欠損とsHel/Hel-Tgの掛け合わせマウスの樹立と解析を行うために、多くの費用を要する予定だったが、海外からのマウス移転手続が予想以上に時間がかかってしまい、マウスの飼育及び解析費用を計上していないため、次年度に使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

FcμRとCD21の二重欠損マウス、及びFcμR欠損とsHel/Hel-Tgの掛け合わせマウスの樹立は予定より遅れているが、次年度中に解析できる見込み。今年度に生じた使用額と次年度の交付金を合わせてマウスの飼育と解析費用に当てる予定。

研究成果

• [雑誌論文] T regulatory cells and B cells cooperate to form a regulatory loop that maintains gut homeostasis and suppresses dextran sulfate sodium-induced colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Wang, L., Ray, A., Jiang, X., Wang, J.-Y., Basu, S., Liu, X., Qian, T., He, R., Dittel, B.N. and Chu, Y.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 8 ページ: 1297-1312
  • DOI: 10.1038/mi.2015.20
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FcμR Interacts and Cooperates with the B Cell Receptor To Promote B Cell Survival (2015)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Lu, Q., Liu, J., Li, Y., Chu, Y., Tsubata, T. and Wang J.-Y.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 194 ページ: 3096-3101
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402352
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The bullseye synapse formed between CD4+ T-cell and staphylococcal enterotoxin B-pulsed dendritic cell is a suppressive synapse in T-cell response (2015)
  • 著者名/発表者名: Lin, W., Fan, Z., Suo, Y., Deng, Y., Zhang, M., Wang, J.-Y., Wei, X. and Chu, Y.
  • 雑誌名: Immunol. Cell Biol. 巻: 93 ページ: 99-110
  • DOI: 10.1038/icb.2014.76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self DNA from lymphocytes that have undergone activation-induced cell death enhances murine B cell proliferation and antibody production (2014)
  • 著者名/発表者名: Lu, Q., Wang, J.-Y., Wang, L., Jiang, X. and Chu, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e109095
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAPTM5 promotes lysosomal degradation of intracellular CD3ζ but not of cell surface CD3ζ (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai, Y., Ouchida, R., Yamasaki, S., Dragone, L., Tsubata, T. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Immunol. Cell Biol. 巻: 92 ページ: 527-534
  • DOI: 10.1038/icb.2014.18
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] EAF2 mediates germinal center B cell apoptosis to suppress excessive humoral immune responses and prevent autoimmunity (2014)
  • 著者名/発表者名: 王 継揚
  • 学会等名: 2014 Chinese Society of Immunology Annual Meeting
  • 発表場所: Jinan, China
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-21
  • 招待講演