| 研究課題/領域番号 |
25460606
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
新田 剛 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30373343)
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| 研究分担者 |
岡田 季之 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 研究員 (10607328) [辞退]
為広 紀正 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 上級研究員 (80597881)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | T細胞 / シグナル伝達 / 胸腺 / Themis / 免疫学 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、T細胞分化を制御する分子機構の解明を目的とし、TCR下流のシグナル制御を担うと考えられる新規分子Themisの機能解析を行った。
初年度の研究から、ThemisはCD4+CD8+（DP）胸腺細胞の細胞質内および核内でアダプター分子Grb2と結合しており、Themis欠損DP胸腺細胞では核内Grb2タンパク量が著しく減少することがわかった。また、Themisの核移行シグナル（NLS）を欠失させたマウスでは、Themisの核局在およびGrb2との結合が失われ、T細胞の正の選択が阻害されていた。一方で、Themisによる末梢T細胞のIL-2産生においては、NLS依存的なThemisの核移行は必要ないことがわかり、Themisが胸腺と末梢で全く異なる機能を担うことが示唆された。これらの結果を含む一連の成果を論文にまとめ発表した。
二年度目には、Themis欠損マウスにおいて制御性T細胞の分化が有意に低下することを見出した。一方、Themis過剰発現マウスでは制御性T細胞の分化と転写因子Foxp3の発現が増加していた。初年度に作成したThemis変異マウスの解析から、ThemisはAktおよびTGFbシグナル経路を介してFoxp3の発現を正に制御し、その制御にはThemisのPRSおよびNLSが重要であることが明らかとなった。
最終年度には、プロテオミクス解析によって相互作用タンパク質の探索を行い、TCRの構成分子であるCD3zeta、およびミトコンドリアに局在する新規タンパク質がThemisと相互作用することを新たに見出した。また、培養細胞を用いた解析から、これらの相互作用にはTCRシグナルが必要であることが示唆された。現在、これらのタンパク質の動態とT細胞分化における機能について解析を進めており、Themisの本質的な役割を解明しようと試みている。
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