栄養薬理遺伝学を用いた次世代抗凝固療法の開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460661
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ファーマコゲノミックス / 血栓 / 抗凝固薬 / ビタミンK

研究概要

１．ワルファリン投与による安定した抗凝固療法中の連続202例を対象に、食事内容に関するアンケートを用いて定量したビタミンK摂取量と、VKORC1およびCYP2C9遺伝子多型の関係を検討し、VKORC1-1639A/G多型ヘテロ接合体においては薬効指標であるPT-INRの変動にビタミンK摂取量が関与するが、AAホモ接合体では関与が見られないことを見出すとともに、この知見を論文化した(J Thromb Thrombolys, in press)。
２．１．で見出した知見を応用し、VKORC1-1639A/G多型別に、アンケートによって定量したビタミンK摂取量が薬効指標であるPT-INRの変動に及ぼす影響を明らかにする前向き研究を開始し、同遺伝子多型のヘテロ接合体ではホモ接合体に比べてビタミンK摂取量変動が薬効に与える影響が大きい傾向が得られており現在研究継続中である。
３．新規抗凝固薬であるdabigatran, rivaroxaban, apixabanを対象とし、新規に投与開始する臨床例において、薬物動態ならびに抗凝固活性の推移を追跡するとともに、薬物代謝ならびに薬理作用にかかわる酵素、トランスポーター、凝固因子をコードする遺伝子における高頻度多型との相互関係を検討するための試験デザインを、日本人さらには東洋人を対象とした既報を参考に策定した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新規抗凝固薬投与例を対象とした前向き研究の立案のため、海外における研究の動向を把握し、それらの研究従事者との討議が必要となった。また検討する遺伝子多型の機能的意義をin vitroで検討するための実験系セットアップを同時並行で試みており、臨床例登録までに時間を要し研究全体としては進捗がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

研究対象となる新規抗凝固薬投与例は順調に増えており、研究の遂行自体に大きな問題は無いと考えられ、倫理委員会の審議を待って臨床例の登録を予定している。

次年度の研究費の使用計画

研究進捗状況として記載したように、新規抗凝固薬を投与する臨床例を対象とした薬理遺伝学的研究のスタートが遅れており、それに使用する予定の研究費が次年度へ繰り越すこととなった。
新規抗凝固薬投与例を対象とした研究の進捗とともに研究費使用を進めることを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Nutri-pharmacogenomics of warfarin anticoagulation therapy: VKORC1 genotype-dependent influence of dietary vitamin K intake. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Takeda K, Yamamoto K, Nakagawa A, Aoki H, Fujibayashi K, Wakasa M, Motoyama A, Iwadare M, Ishida R, Fujioka N, Tsuchiya T, Akao H, Kawai Y, Kitayama M, Kajinami K.
  • 雑誌名: J Thromb Thrombolysis. 巻: 38 ページ: 105-114
  • DOI: 10.1007/s11239-013-0978-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased levels of the oxidative stress marker, nitrotyrosine in patients with provocation test-induced coronary vasospasm. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Kawai Y, Kitayama M, Akao H, Ishida R, Motoyama A, Wakasa M, Saito R, Aoki H, Fujibayashi K, Watanabe M, Tsuchiya T, Kimura H, Yoshida K, Kajinami K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 64 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2013.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCA1 gene variation and heart disease risk reduction in the elderly during pravastatin treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akao H, Polisecki1 E, Schaefer EJ, Trompet S, Robertson M, Ford I, Jukema JW, de Craen AJM, Packard C, Buckley BM, Kajinami K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial sympathetic innervation, function, and oxidative metabolism in non-infarcted myocardium in patients with prior myocardial infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Matsunari I, Nomura Y, Fujita W, Komatsu R, Miyazaki Y, Nekolla SG, Kajinami K.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: 27 ページ: 523-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management and two-year long-term clinical outcome of acute coronary syndrome in Japan: prevention of atherothrombotic incidents following ischemic coronary attack (PACIFIC) registry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daida H, Miyauchi K, Ogawa H, Yokoi H, Matsumoto M, Kitakaze M, Kimura T, Matsubara T, Ikari Y, Kimura K, Tsukahara K, Origasa H, Morino Y, Tsutsui H, Kobayashi M, Isshiki T; PACIFIC investigators.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 934-943
  • 査読あり