栄養薬理遺伝学を用いた次世代抗凝固療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460661
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ファーマコゲノミクス / 血栓 / 抗凝固薬 / ビタミンK

研究実績の概要

１）コレステロールトランポーターNPC1L1が消化管におけるビタミンK吸収に関与するとの最新知見(Sci Tansl Med 2015)に着想を得て、NPC1L1遺伝子多型別にビタミンK摂取量とワルファリン薬効との関係を、ワルファリンによる安定した抗凝固療法中の232例を対象にを比較検討した。その結果VKORC1-1639A/G多型ヘテロ接合体でのみNPC1L1機能的多型rs2072183が経口ビタミンK摂取量とワルファリン薬効の関係に有意に影響することを見出した。この成果は、一つのトランポーターが脂質代謝と血栓性疾患の病態の両者に、遺伝子多型を背景として異なる関わりを持つことを示唆する初めての実例として注目される（2016年3月日本循環器学会総会発表、投稿準備中）。

２）新規抗凝固薬であるXa阻害薬投与例のうち安定した状態の50例を対象に、Xa活性と凝固線溶バイオマーカーとの関係を検討した。凝固系活性化の指標であるF1+2はXa活性と負の相関を示すが、TAT、Dダイマー、フィブリンモノマーではそのような関係は弱く、同薬剤投与中の凝固活性モニターにはF1+2が有用であることが示された。多変量解析では、性別、年齢、体重、血清クレアチニンに加え、Xa活性がF1+2の独立した規定因子であり、これら５因子で変動の37％が説明できた。現在両指標の関係における「外れ値」の分析を行い、新規薬効規定因子を探索中である（2016年欧州心臓病学会発表予定）。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating glutamate and taurine levels are associated with the generation of reactive oxygen species in paroxysmal atrial fibrillation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Fujibayashi K, Fujioka N, Ueno E, Wakasa M, Kawai Y, Kajinami K.
  • 雑誌名: Disease Markers 巻: 2016 ページ: 7650976
  • DOI: 10.1155/2016/7650976.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lipoprotein(a): revisiting a next therapeutic target (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajinami K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 80 ページ: 329-331
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics of patients with Rutherford category IV, compared with V and VI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya T, Iida O, Shiraki T, Soga Y, Hirano K, Suzuki K, Yamaoka T, Miyashita Y, Kitayama M, Kajinami K.
  • 雑誌名: SAGE Open Med. 巻: 3 ページ: 7087
  • DOI: 10.1177/2050312115597087.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Prothrombin activation fragment (F1+2) as an index of anticoagulant therapy with factor Xa inhibitor in atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno E, Fujibayashi K, Sawaguchi J, Yasuda Y, Takano S, Saito R, Wakasa M, Fujioka N, Kawai Y, Kajinami K.
  • 学会等名: ESC congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Nutri-pharmacogenomic interaction of intestinal cholesterol transporter (NPC1L1) with VKORC1 as a determinant of warfarin anticoagulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Takeda K, Aoki H, Fujibayashi K, Wakasa M, Motoyama A, Fujioka N, Akao H, Kawai Y, Tsuchiya T, Kitayama M, Kajinami K.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際会議場（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20