| 研究課題/領域番号 |
25460718
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
尾崎 紀之 金沢大学, 医学系, 教授 (40244371)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 機能性胃腸症 / 内臓痛 / 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 / ストレス / CRF2受容体 / urocortin / 上部消化管障害 / セロトニン |
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| 研究実績の概要 |
【背景】我々は、ストレスによって胃の痛覚過敏をきたす機能性胃腸症動物モデルを開発し、ストレスによる胃の痛覚の亢進には、CRFファミリーとその受容体であるCRF2が関与することを行動薬理学的に明らかにしてきた。また、昨年度は、CRFファミリーであるCRF、urocortin1(Ucn1)、urocortin2(Ucn2)および受容体であるCRF2の胃粘膜での発現を確認できた。結腸では、CRF1が痛覚の亢進に、CRF2が鎮痛に関わっているとの報告があり、胃と結腸とでは痛覚に関わるCRF受容体が異なっていると考えられる。また、結腸ではセロトニンを含む細胞などでCRF1, 2が発現しているとの報告がある。
【目的】今年度は、胃の痛覚へのCRF2の関与を明らかにするために、CRF、Ucn1、Ucn2、CRF2の発現のストレスによる変化、またセロトニンおよびセロトニン受容体の一つである5HT3の胃粘膜での発現とストレスによる変化を調べ、また、CRF2agonistが実際に胃の痛覚を亢進させるかどうか調べた。
【結果】胃粘膜にはCRF、Ucn1、Ucn2及びCRF2受容体が発現しており、ストレスにより胃の痛覚が亢進した動物では、CRF, Ucn1, 2に変化は無いものの、CRF2の発現が亢進していることが明らかになった。また、ストレス負荷していない通常の動物にCRF2agonistを投与すると、胃の痛覚の亢進が見られ、胃の痛覚の亢進へのCRF2の関与が確認できた。一方、胃粘膜でセロトニンおよび5HT3受容体は発現していたものの、ストレス負荷で変化がみられず、本モデルでの痛覚の亢進に、5HT3受容体の発現の変化の関与は考えにくい。
【結論】胃の痛覚においては、結腸と異なり、CRF2が胃の痛覚の亢進に関与しており、CRF2の発現の変化が機能性胃腸症のメカニズムへの関与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ストレスによる胃の痛覚亢進のモデルでは、再現性よくCRF2拮抗薬による痛覚抑制が見られ、ストレスによる痛覚の亢進のメカニズムとして、CRF2のリガンドの発現亢進を予測していたが、リガンドであるCRF, Ucn1、Ucn2の胃粘膜での発現はストレスで変化が見られず、受容体であるCRF2の発現が有意に亢進していることが明らかとなった。また、CRF2の作動薬で、通常の動物で胃の痛覚が亢進することも明らかとなり、結腸と異なって、胃の痛覚の亢進にCRF2の発現亢進が関わっていることを明らかにすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
CRF2が胃の痛覚を亢進させることはわかったが、CRF2が胃の痛覚を亢進させるメカニズムはわかっていない。大動脈の平滑筋では、UcnがCRF2を介しIL-6の発現を亢進させるとの報告がある。今後はCRF2の下流で、IL-6など知覚神経の興奮性関与すると考えられる分子の変化を調べ、CRF2が胃の痛覚を亢進させるメカニズムを明らかにする。また胃粘膜におけるCRF2陽性細胞が、どのような細胞なのか調べる。
これまでの研究では、CRFファミリーの胃粘膜での発現に変化はないが、胃粘膜以外での発現に変化があって胃の痛覚に影響している可能性もあるので、ストレス負荷時のCRFファミリーの血中濃度の検討を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
免疫組織学検討でCRF2の胃粘膜での発現が有意に増加していたので、CRF2agonistを投与する行動薬理実験を行った。本年度予定していた、CRF1, 2の血中濃度の測定実験がまだ進行中で、次年度の使用額が生じている。
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| 次年度使用額の使用計画 |
CRF1, 2の血中濃度測定に使用する予定である。
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