機能性胃腸症における胃の痛覚過敏への副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体の関与

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460718
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 尾崎 紀之 金沢大学, 医学系, 教授 (40244371)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 機能性胃腸症 / 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 / ストレス / CRFR2 / IL-6 / 肥満細胞 / urocortin / 炎症性サイトカイン

研究実績の概要

明らかな器質的病変が見られないにも関わらず上腹部の痛みや不快感などの上部消化管症状を呈する疾患群である機能性胃腸症(functional dyspepsia)が問題となっている。我々は、ストレスによって胃の痛覚過敏をきたす機能性胃腸症動物モデルを開発し、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体のなかでもCRF2が胃の痛覚の亢進に関与していることを見いだした。本研究では、胃粘膜でCRF、およびCRF関連ペプタイドであるUcn1, 2及びCRF受容体のひとつであるCRF2が発現し、Ucn2及びCRF2は肥満細胞に発現していること、ストレスでCRF2を発現する細胞が増えていることを明らかにした。機能性胃腸症で見られる胃の痛覚の亢進には胃粘膜でのCRF2の発現の亢進が関与している可能性がある。過敏性腸症候群のモデル動物では結腸の痛覚や運動に亢進にCRF1が関与し、CRF2は逆に鎮痛に働くとの報告があり、胃と腸とでは痛覚に関与するCRF受容体が異なる可能性がある。
最終年度は、ストレスによる胃の痛覚の亢進へのIL-6の関与を調べた。CRF2の活性化が直接、知覚神経の興奮性に関与する報告はこれまで無いので、治療薬を開発するためには、CRF2の活性化が胃の痛覚を亢進するメカニズムの解明が重要である。CRF2の痛覚への関与を示す報告は少ないが、大動脈の平滑筋において、COX2を介してIL-6の発現と分泌を促す報告がある。IL-6は知覚神経を直接感作することが知られているので、我々は、ストレスによる胃の痛覚の亢進には、CRF2の活性化を介した、IL-6の発現分泌による知覚神経の感作が関与しているか調べた。その結果、ストレスによる胃の痛覚は、IL-6受容体中和抗体で抑制された。
ストレスによる胃の痛覚過敏には、胃粘膜のCRF2の発現亢進が関与し、亢進したCRF2はIL-6の発現分泌を引き起こすことで、胃の知覚神経を感作したと考えられ、機能性胃腸症のメカニズムとして重要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Interaction of Morphine and Diclofenac (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Muryoi K, Shibata M, Ozaki N, Arai K
  • 雑誌名: Pharmacology & Pharmacy 巻: 7 ページ: 493-503
  • DOI: 10.4236/pp.2016.712055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrophy of submandibular gland by the duct ligation and a blockade of SP receptor in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hishida S, Ozaki N, Honda T, Shigetomi T, Ueda M, Hibi H, Sugiura Y.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 78 ページ: 215-227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of interfascial injection of bicarbonated Ringer’s solution, physiological saline and local anesthetic under ultrasonography for myofascial pain syndrome. -two prospective, randomized, double-blinded trials. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kimura H, Ozaki N
  • 雑誌名: 金沢大学十全医学会雑誌 巻: 125 ページ: 40-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innervation of extrahepatic biliary tract, with special reference to the direct bidirectional neural connections of the gallbladder, sphincter of Oddi and duodenum in Suncus murinus, in whole-mount immunohistochemical study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yi S-Q, Ren K, Kinoshita M, Takano N, Itoh M, Ozaki N
  • 雑誌名: Anatomia, Histologia, Embryologia 巻: 45 ページ: 184-188
  • DOI: 10.1111/ahe.12186
  • 査読あり
• [学会発表] 肥満細胞に発現するCRF2はストレス性機能性胃腸症の胃痛覚過敏に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小酒井友、堀紀代美、Aye Aye Mon、白石昌武、中村恒夫、奥田洋明、尾崎紀之
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] ストレス性機能性胃腸症の胃痛覚過敏に肥満細胞に発現するCRF2が関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小酒井友，堀紀代美，Aye Aye Mon，白石昌武，中村恒夫，奥田洋明，尾崎紀之
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「痛みの理解を目指した先端的アプローチ」
  • 発表場所: 自然科学研究機構 岡崎コンファレンスセンター
  • 年月日: 2017-01-30 – 2017-01-31
• [学会発表] Involvement of type 2 CRF receptor in animal models of stress-induced Functional Dyspepsia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kozakai Y, Hori K, Aye Mon A, Ozaki N
  • 学会等名: 16th World Congress on Pain
  • 発表場所: Yokohama Japan
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-30
  • 国際学会
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系機能解剖学分野
  • URL: http://anatomy-2.w3.kanazawa-u.ac.jp/