難治性かゆみにおける脊髄グリア細胞の役割の解明と新規治療法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460727
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高森 建二 順天堂大学, 医学部, 教授 (40053144)
• 研究分担者: 冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50468592) ; 加茂 敦子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助教 (50614088)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 難治性かゆみ / アトピー性皮膚炎 / ミクログリア / ミノサイクリン / 脊髄

研究実績の概要

本年度は、アトピー性皮膚炎モデルマウスにおけるミクログリア細胞の活性化阻害剤の止痒効果及び皮膚炎改善効果について検討した。
ダニ虫体成分含有軟膏の反復塗布によって誘発したアトピー性皮膚炎様症状を呈するNC/Ngaマウス(Dfb-NC/Nga)の髄腔内に活性型ミクログリア細胞阻害剤であるminocyclineを週3回、2週間投与した。その結果、コントロール群（溶媒投与群）と比較して、minocycline投与群において、投与量依存的に有意な掻破行動の抑制と皮膚炎の改善が認められた。従って、脊髄内のミクログリアが少なくともアトピー性皮膚炎における難治性かゆみの発症に関与することが示唆された。このようにminocyclineはアトピー性皮膚炎の難治性かゆみの新たな治療法になる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、アトピー性皮膚炎モデルマウスの髄腔内にミノサイクリンを投与することで、ミノサイクリンのかゆみ抑制効果という新たな薬理効果を見つけた。組織学的な検討が不十分であるが、おおむね順調に研究が進展したと考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、ミノサイクリン投与前後の脊髄後角におけるミクログリア細胞の動態を組織学・生化学的に検討する。加えて、ミクログリア細胞の他に、アストロサイトを標的としたアトピー性皮膚炎の治療応用に向けて、活性型アストロサイト抑制剤によるアトピー性皮膚炎モデルマウスのかゆみ行動抑制効果の検討を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Retinoid-related orphan receptor alpha is involved in semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Negi O, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Properties and functions of lactosylceramide from mouse neutrophils (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Masuda H, Kaga N, Nakayama H, Matsumoto R, Iwahara C, Yoshizaki F, Tamaki Y, Kobayashi T, Hayakawa T, Ishii K, Yanagida M, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: pii: cwv008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of itch in atopic dermatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Ko KC, Takamori K
  • 雑誌名: J Environ Dermatol Cutan Allergol 巻: 9 ページ: 1-11
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] かゆみと皮膚-セマフォリン他について- (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨永光俊、高森建二
  • 雑誌名: 日皮会誌「皮膚科セミナリウム」 巻: 125 ページ: 395-402
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] かゆみのメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨永光俊、加茂敦子、鎌田弥生、高森建二
  • 雑誌名: Mebio 巻: 32 ページ: 29-37
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The exicimer lamp induces cutaneous nerve degeneration and reduces scratching in a dry-skin mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamo A, Tominaga M, Kamata Y, Kaneda K, Ko KC, Matsuda H, Kimura U, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 134 ページ: 2977-84
  • DOI: 10.1038/jid.2014.256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of spinal bombesin-responsive neurons in non-histaminergic itch (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Tominaga M, Takamori K, Iodi Carstens M, Carstens E
  • 雑誌名: J Neurophysiol 巻: 112 ページ: 2283-9
  • DOI: doi: 10.1152/jn.00409.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of tryptophan nitration of carbonic anhydrase III for morbidity of atopic dermatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki H, Tominaga M, Sigenaga A, Kamo A, Kamata Y, Iizumi K, Kimura U, Ogawa H, Takamori K, Yamakura F
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 73 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mating type gene for isolates of Trichophyton mentagrophytes from guinea pigs (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiruma J, Kano R, Kimura U, Takamori K, Suga Y, Hiruma M, Hasegawa A, Tsuboi R
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 41 ページ: 743-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody against chromatin assembly factor-1 is a novel autoantibody specifically recognized in systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Doe K, Nozawa K, Hiruma K, Yamada Y, Matsuki Y, Nakano S, Ogasawara M, Nakano H, Ikeda T, Ikegami T, Fujishiro M, Kawasaki M, Ikeda K, Amano H, Morimoto S, Ogawa H, Takamori K, Sekigawa I, Takasaki Y
  • 雑誌名: Lupus 巻: 23 ページ: 1031-41
  • DOI: 10.1177/0961203314536245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the insulin-like growth factor system is a potential therapy for rheumatoid arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Morimoto S, Fujishiro M, Kawasaki M, Hayakawa K, Miyashita T, Ikeda K, Miyazawa K, Yanagida M, Takamori K, Ogawa H, Sekigawa I, Takasaki Y
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 29 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 皮膚掻痒 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙森建二
  • 雑誌名: medicine～内科医のための皮疹の診かたのロジック～ 巻: 51 ページ: 842-847
• [雑誌論文] 透析患者の皮疹 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙森建二
  • 雑誌名: medicine～内科医のための皮疹の診かたのロジック～ 巻: 51 ページ: 880-884
• [雑誌論文] 皮膚科的合併症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙森建二
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 76 ページ: 388-390
• [学会発表] Antipruritic mechanisms of cyclosporine A in atopic dermatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamori K
  • 学会等名: 16th congress ESDaP
  • 発表場所: Saint-Petersburg, Russia
  • 年月日: 2015-06-25 – 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] Epidermal nerve fibers in atopic dermatitis-updates (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamori K, Tominaga M
  • 学会等名: 23rd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-06-08 – 2015-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of H1-antihistamines on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Sakaguchi A, Umehara Y, Tominaga M, Ogawa H, Takamori K
  • 学会等名: 2015 SOCIETY FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (SID) annual meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia, USA
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
• [学会発表] The antimicrobial peptide cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in normal human epidermal keratinocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K
  • 学会等名: 2015 SOCIETY FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (SID) annual meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia, USA
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
• [学会発表] Analysis of spinal neurotransmitters in histaminergic and non-histaminergic itch (2014)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Akiyama T, Carstens MI, Carstens E, Takamori K
  • 学会等名: 第39回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Roles of granzyame A in pathology of patients with atopic dermatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Kimura U, Matsuda H, Tengara S, Iizumi K, Tominaga M, Takamori K
  • 学会等名: 第39回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Role of cyclosporine A in inhibitory mechanism of pruritus in atopic dermatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Takamori K
  • 学会等名: 第39回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Effects of antimicrobial peptides on semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Takamori K
  • 学会等名: 第39回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Irradiation of excimer lamp induces intraepidermal nerve degeneration and inhibits itch-related behavior in a dry-skin mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamo A, Tominaga M, Kamata Y, Kaneda K, Ko KC, Matsuda H, Kimura U, Takamori K
  • 学会等名: 第39回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Spinal antinociceptive effect of gastrin releasing peptide (GRP) via GABAergic inhibitory interneurons expressing the GRP receptor (GRPR) (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Tominaga M, Davoodi A, Nagamine M, Takamori K, Carstens MI, Carstens E
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮内神経線維に対する紫外線療法エキシマランプ照射の影響-難治性痒み治療としての有用性の検討- (2014)
  • 著者名/発表者名: 加茂敦子、冨永光俊、高森建二
  • 学会等名: 第13回コ・メディカル形態機能学会
  • 発表場所: 北九州国際会議場（北九州市小倉北区）
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [学会発表] Antimicrobial peptide LL-37 induces semaphorin 3A in normal human epidermal keratinocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominnaga M, Niyonsaba F, Takamori K
  • 学会等名: 第24回国際かゆみシンポジウム
  • 発表場所: ベルサール神保町（東京千代田区）
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [学会発表] Antipruritic mechanisms of cyclosporine A in atopic dermatitis mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Takamori K
  • 学会等名: 第24回国際かゆみシンポジウム
  • 発表場所: ベルサール神保町（東京千代田区）
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [学会発表] アトピー性皮膚炎の難治性痒み発現におけるグランザイムAの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、木村有太子、Suhandy Tengara、加茂 敦子、冨永光俊、高森建二
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [学会発表] The retinoid-related orphan receptor RORpromote semaphorin 3A expression in human keratinocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Takamori K
  • 学会等名: 2014 SOCIETY FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (SID) annual meeting
  • 発表場所: Albuquerque, New Mexico, USA
  • 年月日: 2014-05-07 – 2014-05-10
  • 招待講演
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所 高森建二グループ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html
• [産業財産権] セマフォリン3A遺伝子発現増強剤、及びセマフォリン3Aタンパク産生亢進剤 (2015)
  • 発明者名: 吉岡康子、鎌田弥生、冨永光俊、高森建二
  • 権利者名: 吉岡康子、鎌田弥生、冨永光俊、高森建二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-074574号
  • 出願年月日: 2015-03-31
• [産業財産権] 掻痒性皮膚疾患の治療又は予防 (2014)
  • 発明者名: 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、ニヨンサバ・フランソワ、高森建二
  • 権利者名: 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、ニヨンサバ・フランソワ、高森建二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-177778号
  • 出願年月日: 2014-09-02