難治性かゆみにおける脊髄グリア細胞の役割の解明と新規治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460727
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高森 建二 順天堂大学, 医学部, 教授 (40053144)
• 研究分担者: 冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50468592) ; 加茂 敦子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50614088)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 難治性かゆみ / 脊髄後角 / ミクログリア / アトピー性皮膚炎 / ミノサイクリン

研究実績の概要

本年度は、ミクログリア活性化阻害剤であるminocyclineの髄腔内投与及び経口投与による止痒及び皮膚炎改善効果について検討した。アトピー性皮膚炎(AD)未発症NC/Ngaマウスと比較して、ダニ虫体成分(Dfb)含有軟膏の反復塗布によって誘発したAD様症状を呈するNC/Ngaマウス(Dfb-NC/Nga)の脊髄後角においてIba1陽性ミクログリア数が増加することが免疫組織学的解析により明らかとなった。
Dfb-NC/Ngaマウスの髄腔内にminocyclineを5 μg/5 μL及び50 μg/5 μLで週3回、2週間投与すると、コントロール群（溶媒投与群）と比較して、minocycline投与群において、投与量依存的に有意な掻破行動の抑制と皮膚炎の改善を示した。50 μg/5 μL minocyclineの髄腔内投与群では、脊髄後角において増加していたIba1陽性ミクログリア数が減少することが明らかとなった。さらに、minocyclineの経口投与は投与量依存的にかゆみ行動の抑制とIba1陽性ミクログリア数の減少傾向を示した。このように、脊髄、特に脊髄後角のミクログリアは少なくともADにおける難治性かゆみの発症に関与すること、脊髄内ミクログリアがADにおける難治性かゆみの治療標的のひとつに成り得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Intrathecal minocycline suppresses itch-related behavior and improves dermatitis in atopic dermatitis model mouse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torigoe K, Tominaga M, Ko KC, Takahashi N, Matsuda H, Hayashi R, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 879～881
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.037.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neurotropin suppresses itch-related behavior in NC/Nga mice with atopic dermatitis-like symptoms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamo A, Tominaga M, Matsuda H, Kina K, Kamata Y, Umehara Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 81 ページ: 212～215
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.11.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible anti-pruritic mechanisms of cyclosporine A in atopic dermatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Takahashi N, Kina K, Ogawa M, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.2340/00015555-2318.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Definition of Sensitive Skin: an Expert Position Paper from the Special Interest Group on Sensitive Skin of the International Forum for the Study of Itch. (2016)
  • 著者名/発表者名: Misery L, Stander S, Szepietowski JC, Reich A, Wallengren J, Evers AW, Takamori K, Brenaut E, Gall-Ianotto CL, Fluhr J, Berardesca E, Weisshaar E.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.2340/00015555-2397.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skin pH is the master switch of kallikrein 5-mediated skin barrier destruction in a murine atopic dermatitis model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jang H, Matsuda A, Jung K, Karasawa K, Matsuda K, Oida K, Ishizaka S, Ahn G, Amagai Y, Moon C, Kim SH, Arkwright PD, Takamori K, Matsuda H, Tanaka A.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 127～135
  • DOI: 10.1038/JID.2015.363.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour-promoting activity of polycyclic aromatic hydrocarbons and their oxygenated or nitrated derivatives. (2016)
  • 著者名/発表者名: Misaki K, Takamura-Enya T, Ogawa H, Takamori K, Yanagida M.
  • 雑誌名: Mutagenesis 巻: 31 ページ: 205～213
  • DOI: 10.1093/mutage/gev076.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TEX101, a glycoprotein essential for sperm fertility, is required for stable expression of Ly6k on testicular germ cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Yoshitake H, Tsukamoto H, Matsuura H, Kato K, Sakuraba M, Takamori K, Fujiwara H, Takeda S, Araki Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 23 ページ: 23616
  • DOI: 10.1038/srep23616.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANNALS EXPRESS: Simple quantitation for potential serum disease biomarker peptides, primarily identified by a peptidomics approach in the serum with hypertensive disorders of pregnancy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K, Nonaka D, Ishikawa H, Banzai M, Yanagida M, Nojima M, Yoshida K, Lee LJ, Tanaka K, Takamori K, Takeda S, Araki Y.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem 巻: 53 ページ: 85～96
  • DOI: 10.1177/0004563215583697.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of each module of connective tissue growth factor as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Morimoto S, Fujishiro M, Hayakawa K, Suzuki S, Ikeda K, Miyazawa K, Morioka M, Takamori K, Ogawa H, Sekigawa I, Takasaki Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 49 ページ: 109～114
  • DOI: 10.3109/08916934.2015.1113405.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in human epidermal keratinocytes: implications for possible application to pruritus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 ページ: 2887～2890
  • DOI: 10.1038/jid.2015.243.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoid-related orphan receptor alpha is involved in semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Negi O, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 79 ページ: 84～86
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.03.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical application of Tenshino-softgelTM reduces epidermal nerve fiber density in a chronic dry skin model mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Tominaga M, Ko KC, Matsuda H, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 巻: 5 ページ: 254～261
  • DOI: 10.4236/jcdsa.2015.54031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tinea Faciei Caused by Trichophyton mentagrophytes (Molecular Type Arthroderma benhamiae) Mimics Impetigo : A Case Report and Literature Review of Cases in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura U, Yokoyama K, Hiruma M, Kano R, Takamori K, Suga Y.
  • 雑誌名: Med Mycol J 巻: 56 ページ: 1～5
  • DOI: 10.3314/mmj.56.E1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical characterization of N-linked oligosaccharide as the antigen epitope recognized by an anti-sperm auto-monoclonal antibody, Ts4. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake H, Hashii N, Kawasaki N, Endo S, Takamori K, Hasegawa A, Fujiwara H, Araki Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0133784
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133784.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Properties and functions of lactosylceramide from mouse neutrophils. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Masuda H, Kaga N, Nakayama H, Matsumoto R, Iwahara C, Yoshizaki F, Tamaki Y, Kobayashi T, Hayakawa T, Ishii K, Yanagida M, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 25 ページ: 655～668
  • DOI: 10.1093/glycob/cwv008.
  • 査読あり
• [学会発表] Itching in atopic dermatitis: what’s new. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamori K.
  • 学会等名: American Academy of Dermatology (AAD) 47th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington Convention Center (Washington D.C.)
  • 年月日: 2016-03-04 – 2016-03-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Electrophysiological characterization of BNP- and GRP-responsive dorsal horn neurons in spinal itch transmission. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Kusube F, Kawasaki H, Yamakura F, Naito H, Ogawa H, Tomooka Y, Takamori K
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Inhibitory factors in semaphorin 3A expression of human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Umehara Y, Tominaga M, Negi O, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Effects of antimicrobial peptides on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Host defense protein S100A7/psoriasin regulates pores in the epidermis: aquaporins and tight junctions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori F, Ikeda S, Okumura K, Tominaga M, Takamori K, Ogawa H, Okamoto K, Niyonsaba F.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] ヒト表皮角化細胞を用いたセマフォリン3A遺伝子の近位プロモーター領域の解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、高森建二.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ヒトiPS細胞からのかゆみ末梢神経誘導法の開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅原芳恵、冨永光俊、松田浩則、鎌田弥生、髙森建二.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] H1-ヒスタミン受容体拮抗薬による軸索ガイダンス分子の発現調節作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、坂口安澄、梅原芳恵、冨永光俊、小川秀興、高森建二.
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 島根県民会館(島根)
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-22
• [学会発表] 抗菌ペプチドLL-37は培養正常ヒト表皮角化細胞における神経反発因子semaphorin 3Aの発現を促進する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、Francois Niyonsaba、小川秀興、高森建二.
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 島根県民会館(島根)
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-22
• [学会発表] Intrathecal minocycline attenuates itch in atopic dermatitis mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Torigoe K, Tominaga M, Takamori K.
  • 学会等名: 8th World Congress on Itch
  • 発表場所: Nara Prefecture New Public Hall (Nara)
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation of plasma granzyme B levels with pruritus of atopic dermatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Kimura U, Matsuda H, Tengara S, Tominaga M, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 8th World Congress on Itch
  • 発表場所: Nara Prefecture New Public Hall (Nara)
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of cathelicidin LL-37 on semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 8th World Congress on Itch
  • 発表場所: Nara Prefecture New Public Hall (Nara)
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] Pleiotropic action of cyclosporine on pruritus of atopic dermatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Ko KC, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Takahashi N, Kina K, Ogawa M, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 8th World Congress on Itch
  • 発表場所: Nara Prefecture New Public Hall (Nara)
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] 血漿グランザイム濃度とアトピー性皮膚炎の重症度の相関解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、木村有太子、松田浩則、Suhandy Tengara、加茂 敦子、冨永光俊、高森建二.
  • 学会等名: 第20回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテルグランコート名古屋（名古屋）
  • 年月日: 2015-08-21 – 2015-08-22
• [学会発表] The antimicrobial peptide cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 2015 SOCIETY FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (SID) annual meeting
  • 発表場所: HILTON Atlanta (Georgia, USA)
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of H1-antihistamines on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Sakaguchi A, Umehara Y, Tominaga M, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 2015 SOCIETY FOR INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (SID) annual meeting
  • 発表場所: HILTON Atlanta (Georgia, USA)
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • 国際学会
• [図書] Itch-Management in Clinical Practice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Takamori K.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: Medical and Scientific Publishers
• [図書] Pruritus Second Edition (2016)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Takamori K.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: Springer Science+Business Media
• [図書] 抗ヒスタミン薬．膠原病・リウマチ・アレルギー研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、髙森建二.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所 高森建二研究グループ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html