| 研究実績の概要 |
高脂肪・コレステロール飼料（HFC)負荷により、肝炎線維化に進展するラット（SHRSP5/Dmcr）及びその系統元と比較することにより、肝炎・線維化進展メカニズムの解析を行った。特にコレステロールの異化産物である胆汁酸に着目し、解析した。
SHRSP5/Dmcr及びその系統元SHRSP、SHR、WKYを用いて解析しているが、SHRSPは対照群で脳梗塞を多数発症したため、まず、1) SHRSP5/DmcrとSHRSPの解析。次に、SHRを新たに追加し、2) SHRSP5/Dmcr、SHR、WKYの解析を行った。
1) 肝線維化面積はSHRSP5/Dmcr 22%、SHRSP 7％と有意な差を認めた。胆汁酸関連蛋白の発現では、SHRSP5/Dmcrでは、胆汁酸の解毒に関与するUGT活性（グルクロン酸抱合）及びその制御核内受容体であるPXR、CARの発現が低下していた。さらにUGTのアイソフォームのmRNAの発現解析（UGT1A1,1A3,1a6,2b4,2b7)を今年度は行い、1次胆汁酸であるケノデオキシコール酸（CDCA）を基質とするUGT1A3の発現低下と活性が一致した。そのため、肝臓内に胆汁酸（CDCA)の蓄積をもたらしたことが、壊死・線維化進展に重要であることが示唆された。
2) 肝線維化面積は、SHRSP5/Dmcrが約22％、SHRが約7％、WKYが1％未満であった。SHR
では、SHRSPと同程度の線維化が認められたが、線維化密集部位付近の広範な壊死層などは一切認められず、肝細胞のバルーニング、大脂肪滴なども少なかった。3系統間では、Cyp7a1及び7b1について、WKYとSHR,SHRSP5/Dmcr間で大きな発現の違いが認められた。WKYは性状血圧ラットに対し、その他の系統ラットは高血圧ラットであることから、高血圧と肝線維化進展との関連を今後の検討課題とした。
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