六君子湯の食欲亢進作用の細胞内メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460922
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 武田 宏司 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60261294)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 六君子湯 / 食欲

研究実績の概要

これまで申請者らは、六君子湯およびその成分が、複数の機序によりグレリンシグナルを増強し、食欲不振を改善することを報告してきた。本研究では、グレリンの細胞内エフェクターであるAMP依存性蛋白質リン酸化酵素（AMPK）およびNAD依存性脱アセチル化酵素1(SIRT1)の関与について検討を行った。
まず、グレリン受容体（GHSR1a）を発現している培養細胞（HUVEC、安的的にGHSR1aを発現させたHEK293細胞）に六君子湯を添加したところ、SIRT1蛋白量の増加およびSIRT1活性の上昇が認められた。さらに、六君子湯はGHSR1a 依存的、かつグレリンと相乗的に細胞内cAMP上昇、CREBリン酸化、CREレポーター活性化をきたすことが明らかとなった。以上より、六君子湯はcAMP-CRE経路の活性化を介してSIRT1蛋白を増加させる可能性が示唆された。また、六君子湯がAMPKのリン酸化を促進し、SIRT1蛋白がAICARで増加、Compound Cで減少したことから、六君子湯によるSIRT1蛋白増加にはAMPKの活性化も関与している可能性が示唆された。
次に、16~18週齢の雄性ICRマウスに六君子湯（1,000mg/Kg）を４日間経口投与し、視床下部および末梢臓器を摘出し、SIRT1蛋白量およびその活性を、特異的ELISAおよびSIRT1活性測定キットを用いて測定を行った。その結果、視床下部においてSIRT1活性の有意な上昇が認められた。さらに、六君子湯（420 mg /kg/日および850 mg /kg/日）を長期間連日投与したマウスでは、コントロールと比較して有意な寿命の延長が認められた。
以上の結果は、Molecular Psychiatry (2016)に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] Increased ghrelin signaling prolongs survival in mouse models of human aging through activation of sirtuin1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujitsuka N., Asakawa A., Morinaga A., Amitani M.S., Amitani H., Katsuura G., Sawada Y., Sudo Y., Uezono Y., Mochiki E., Sakata I., Sakai T., Hanazaki K., Yada T., Yakabi K., Sakuma E., Ueki T., Niijima A., Nakagawa K., Okubo N., Takeda H., Asaka M, Inui A.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 21 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/mp.2015.220.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serotonin 2C receptor contributes to gender differences in stress-induced hypophagia in aged mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Sadakane C, Nahata M, Saegusa Y, Nakagawa K, Okubo N, Ohnishi S, Hattori T, Takeda H.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 55 ページ: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2015.02.006.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gender Differences on Feeding Behavior and Ghrelin-Related Factors during Social Isolation in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Takeda H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0140094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140094.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herbal medicines for the treatment of cancer chemotherapy-induced side effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Takeda H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 6 ページ: 14
  • DOI: 10.3389/fphar.2015.00014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Strategy Using Rikkunshito to Treat Anorexia and Gastrointestinal Dysfunction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saegusa Y, Hattori T, Nahata M, Yamada C, Takeda H.
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med. 巻: 2015 ページ: 364260.
  • DOI: 10.1155/2015/364260.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Different response to chronic isolation stress between young and aged mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Ohnishi S, Nakagawa K, Okudo N, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Hattori T, Sakamoto, N
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（米国）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] The hypophagia after psychological stress in aged male mice is mediated by an interaction of activation of estrogen receptor α with serotonin 2C receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Nakagawa K, Okudo N, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N, Takeda H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（米国）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] セロトニンによるグレリン分泌の調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤修一、大西俊介、武田宏司
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] ストレスによる老齢動物の摂食低下には性差が存在する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西俊介、武藤修一、武田宏司
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23