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本研究により胃癌細胞におけるATM発現がPARP阻害剤の効果と相関を示すこと、PARP阻害剤・ATM阻害剤の併用投与がp53変異を有する胃癌に有効であることを見出し報告してきた。本年度は、マウス腫瘍移植モデルを用い、ATM発現とPARP阻害剤の有効性の関連について検討した。マウスに移植したATM高発現胃癌細胞株、STKM-2に対し、PARP阻害剤の効果は認めなかったが、ATM低発現胃癌細胞株、NUGC4に対してはPARP阻害剤は有意に優れた抗腫瘍効果を示し、ATM発現とPARP阻害剤の感受性に相関を認めたin vitroの実験データに矛盾しない結果であった。さらに、PARP阻害剤の抗腫瘍薬増感作用を、胃癌の治療で広く用いられているCPT-11を用いて検討した。PARP阻害剤単独での効果、PARP阻害剤およびCPT-11の併用効果を胃癌細胞株を用いて比較検討したところ、PARP阻害剤は濃度依存的にCPT-11の増感作用を示し、特にATM低発現胃細胞株において、増感作用が顕著にみられた。次にATM knockdown胃癌細胞を用いて同様の検討をしたところ、PARP阻害剤によるCPT-11の増感作用は、コントロールに比較し増強された。以上の結果から、PARP阻害剤とCPT-11との併用は効果的で、特にATM低発現胃癌に対して有効である可能性が示された。今後は、マウス腫瘍移植モデルを用い、ATM阻害剤とPARP阻害剤の併用効果や、PARP阻害剤の抗腫瘍薬増感作用について検討を進める予定である。
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