| 研究課題/領域番号 |
25460941
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
柿崎 暁 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80344935)
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| 研究分担者 |
山崎 勇一 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00582404)
堀口 昇男 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10550022)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 炎症性腸疾患 / 核内受容体 / ＣＡＲ / ＰＸＲ / ＤＳＳ腸炎 / 炎症性サイトカイン |
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| 研究概要 |
本研究は、核内受容体PXR・CARの症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）の病態における意義・小腸・大腸における生理的役割・生体防御機構への関与を明らかにすることを目的としている。
本年度は、主にノックアウト(KO)マウスを用いた動物実験を行い、以下の研究成果を得た。
(1) DSS(dextran sulfate sodium)腸炎による潰瘍性大腸炎モデルでの比較検討
CAR・PXRが野生型(WT)マウスの小腸・大腸に発現していることを確認した。WTマウス、PXR及びCAR KOマウス、PXR・CAR ダブルKOマウスを用い、各々で炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）モデルである2.5%DSS (dextran sulfate sodium) 飲水による腸炎モデルを作成した。DSS腸炎モデルで、KOマウスはWTマウスに比較し、有意に腸炎が強く、WTマウスにPXR Ligand (PCN)及びCAR Ligand(TCPOBOP)を投与することにより、体重、炎症、直腸出血が、有意に改善した。その腸炎改善効果には、相加性があった。作用機序として、PCN投与により、NF-kBの標的遺伝子の発現が低下していた。また、TCPOPOB投与は、NF-kBの標的遺伝子の発現に関与しなかったが、アポトーシスの抑制を介して腸炎に防護的に働くことが示唆された。これらの作用は、KOマウスでは確認されなかった。
以上のように、核内受容体PXR・CARはDSS腸炎による潰瘍性大腸炎モデルで、腸炎に防御的に働いた。PXRはNF-kBの標的遺伝子の発現の抑制、CARはアポトーシスの抑制を介して腸炎に防護的に働くことが示唆された
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
３年計画の初年度である。マウスを用いた実験は、計画通りに進行している。培養細胞を用いた実験も並行して行い、一部の結果も出てきた。臨床検体の検討は、次年度以後に行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成２５年度で得られた結果をもとに、計画通り研究を進めていく。ノックアウトマウスを用いた炎症性腸疾患モデルの解明、培養細胞を用いたシグナル伝達の解明、臨床検体を用いた遺伝子多型の検討行う。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
２５年度の未使用額の２６年度への繰り越しは、２５－２７年度の３年間で一連の研究予算を考えているためで、若干の繰り越しが生じたが、研究計画は概ね順調に進んでいる。
平成２５年度で得られた結果をもとに、計画通り研究を進めていく。繰り越し額は、予定の１０％以下であり、来年度の物品費にあてる。
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