炎症性腸疾患の病態における核内受容体PXR・CARの役割

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460941
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 柿崎 暁 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80344935)
• 研究分担者: 山崎 勇一 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00582404) ; 堀口 昇男 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10550022)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 核内レセプター / CAR / PXR / DSS腸炎 / 炎症性サイトカイン

研究実績の概要

本研究は、核内受容体PXR・CARの症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）の病態における意義・小腸・大腸における生理的役割・生体防御機構への関与を明らかにすることを目的としている。
本年度は、平成25年度から継続してノックアウト(KO)マウスを用いDSS腸炎モデルでの解析を行った。
(1) DSS(dextran sulfate sodium)腸炎による潰瘍性大腸炎モデルでの比較検討
平成25年度から継続し、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）モデルである2.5%DSS (dextran sulfate sodium) 飲水による腸炎モデルを作成し、解析を行った。WTマウス、PXR及びCAR KOマウス、PXR・CAR ダブルKOマウスを用いて、DSS飲水による潰瘍性大腸炎モデルを作成した。PXR及びCAR KOマウスはWTマウスに比較し、有意に腸炎が強かった。WTマウスにPXR Ligand (PCN)及びCAR Ligand(TCPOBOP)を投与することにより、体重、炎症、直腸出血などの炎症所見が、有意に改善した。昨年度の解析で、作用機序として、PCN投与によりNF-kBの標的遺伝子の発現が低下していること、TCPOPOB投与はNF-kBの標的遺伝子の発現に関与しなかったが、アポトーシスの抑制を介して腸炎に防護的に働くことが示唆された。今年度は、Ligand投与による腸炎の改善効果を再確認し、組織学的評価を行い、メカニズムの解析を継続した。Ligand投与による腸炎の改善効果は、KOマウスでは認められないことを再確認した。
以上のように、平成25年度から継続して、核内受容体PXR・CARによるDSS腸炎（潰瘍性大腸炎モデル）改善効果と作用機序の解明を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

３年計画の２年目である。昨年度に引き続き、ノックアウトマウスを用いた解析を行っている。培養細胞を用いた実験も並行して行い、臨床検体を用いた解析の準備も進めている。

今後の研究の推進方策

平成２５年度、２６年度で得られた結果を元に、来年度も計画を継続していく。ノックアウトマウスを用いた炎症性腸疾患モデルの解明、培養細胞を用いたシグナル伝達の解明、臨床検体を用いた遺伝子多型の検討を行なう。

次年度使用額が生じた理由

２６年度未使用額の２７年度への繰り越しは、実験計画を２５－２７年度の３年間で一連の研究予算と考えて使用しているためで、若干の繰り越しが生じたが、研究計画は概ね順調である。

次年度使用額の使用計画

平成２５－２６年度で得られた結果をもとに、計画通り研究を進めていく。繰越額は、２７年度の物品費や旅費に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and efficacy of balloon-occluded transcatheter arterial chemoembolization using miriplatin for hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Abe T, Takayama H, Toyoda M, Ueno T, Kakizaki S, Sato K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44 ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.12403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 ページ: 3459-72
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of amino acid transporters (LAT1, ASCT2 and xCT) as clinical significance in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namikawa M, Kakizaki S, Kaira K, Tojima H, Yamazaki Y, Horiguchi N, Sato K, Oriuchi N, Tominaga H, Sunose Y, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Takeyoshi I, Yamada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.12431
  • 査読あり
• [雑誌論文] MK-0626, a selective DPP-4 inhibitor, attenuates hepatic steatosis in ob/ob mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohyama T, Sato K, Yamazaki Y, Hashizume H, Horiguchi N, Kakizaki S, Mori M, Kusano M, Yamada M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 20 ページ: 16227-35
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i43.16227
  • 査読あり / オープンアクセス