炎症性腸疾患における自己抗体産生機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460946
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大島 茂 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (50376787)
• 研究分担者: 渡邉 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: クローン病 / リンパ球 / 炎症 / オートファジー

研究実績の概要

炎症性腸疾患における自己抗体産生機構を解析するため、昨年樹立したクローン病感受性遺伝子A20のT細胞特異的欠損マウスでの解析を推進した。昨年はA20欠損リンパ球において活性化に伴うオートファジーが抑制されていることを見いだしていたが、本年はその機構を詳細に解析した。A20欠損リンパ球における活性化に伴うオートファジー誘導低下を顕微鏡におけるLC3 punctaだけでなく、ウエスタンにおけるLC-IIの誘導低下においても確認した。その分子機構としては上流のmTORのユビキチン化をA20が制御していることを明らかとした。さらに、mTOR阻害剤にてA20欠損によるオートファジー抑制が回復することをin vitro と in vivoにて明らかとした。また、そのA20欠損CD4リンパ球は細胞分裂を行うことができるが、細胞死を誘導することを見いだした。その細胞死は非アポトーシスであり、ネクロプトーシスであることを明らかとした。ネクロプトーシス抑制剤であるNec1およびネクロプトーシスの中心分子であるRIPK3を欠損すると細胞死が回復することもあきらかとした。RIPK3のユビキチン化部位も同定し、RIPK3のユビキチン化がネクロプトーシスに重要であることを明らかとした。死細胞の貪食もしくは死細胞は放出する分子が炎症および自己抗体産生に関与していることが考えられるため、現在、T細胞特異的A20欠損マウスの長期飼育後の炎症の有無および自己抗体産生を解析し、詳細な機構を明らかにする予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Francisco
• [雑誌論文] TNFAIP3 promotes survival of CD4 T cells by restricting MTOR and promoting autophagy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa Y, Oshima S, Takahara M, Maeyashiki C, Nemoto Y, Kobayashi M, Nibe Y, Nozaki K, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Ma A, Watanabe M.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 ページ: 1052-62
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1055439.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ubiquitin-modifying enzyme A20 restricts ubiquitination of the kinase RIPK3 and protects cells from necroptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Oshima S, Schulze-Topphoff U, Oses-Prieto JA, Lu T, Tavares R, Prodhomme T, Duong B, Whang MI, Advincula R, Agelidis A, Barrera J, Wu H, Burlingame A, Malynn BA, Zamvil SS, Ma A.
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 16 ページ: 618-27
  • DOI: 10.1038/ni.3172.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] A Crohn's Disease Susceptibility Gene A20 Regulates Autophagy Dynamics in CD4 T Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu Matsuzawa, Shigeru Oshima, Masanori Kobayashi, Yoichi Nibe, Chiaki Maeyashiki, Averil I. Ma, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: DDW(Digestive Disease Week)
  • 発表場所: Washington, DC（USA）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会