ＥＲストレスを介した鉄代謝調節とＵＰＲ破綻による鉄過剰のメカニズム

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460969
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 大竹 孝明 旭川医科大学, 医学部, 講師 (10359490)
• 研究分担者: 佐々木 勝則 旭川医科大学, 医学部, その他 (60336394) ; 田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, その他 (70596155)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 小胞体ストレス / 鉄代謝異常 / 脂肪肝

研究実績の概要

平成25年度のin vivo modelの鉄負荷による肝内酸化ストレス状態のマウスモデルに引き続き、平成26年度は高脂肪食負荷で誘導された脂肪肝による肝内酸化ストレス状態のマウスモデルで同様の実験を行った。具体的には肝組織からtotal RNAを抽出し、高速半導体シーケンサで網羅的トランスクリプトーム解析を行った。主に脂肪肝組織のERストレス応答遺伝子、鉄代謝関連遺伝子、糖脂質代謝関連遺伝子、抗酸化ストレス遺伝子に注目し、責任分子を探索している。実際に本モデルにおいては明らかな肝内鉄過剰にはならないが、鉄過剰になるような鉄関連遺伝子の発現変化誘導される。この遺伝子発現変化とERストレスとの関連を精査し、UPR細胞修復機能が破綻するメカニズムに関して検討中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初、初年度に行う予定であったマウス初代培養肝細胞を用いたin vitroの鉄負荷実験が未施行である点が遅れている理由である。in vivoのマウスモデルでの実験でターゲットの遺伝子候補をある程度絞り込めているので今後取り掛かる予定である。

今後の研究の推進方策

マウス初代培養肝細胞を用いたin vitro実験を行い、in vivoのデータを確認する。さらに鉄負荷モデルと脂肪肝モデルとの共通性・関連性を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic nerve growth factor induced by iron overload triggers defenestration in liver sinusoidal endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Addo L, Tanaka H, Yamamoto M, Toki Y, Ito S, Ikuta K, Sasaki K, Ohtake T, Torimoto Y, Fujiya M, Kohgo Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1852(1) ページ: 175-83
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of iron regulatory hormone hepcidin by interferon α. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiki K, Ikuta K, Addo L, Tanaka H, Sasaki Y, Shimonaka Y, Sasaki K, Ito S, Shindo M, Ohtake T, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 29(2) ページ: 387-94
  • DOI: 10.1111/jgh.12348
  • 査読あり
• [学会発表] 高脂肪食負荷マウス脂肪肝の鉄代謝異常におけるBMP-Smadシグナル抑制メカニズムの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷部拓夢、大竹孝明、高後裕
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25