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本研究ではNASHおよびNASH発癌モデルとされる肝細胞特異的PTEN欠損マウス(以下PTEN KO)を使用し、現在までのところ1)抗生剤投与による腸内細菌がNASHおよび肝癌に与える影響、2) TLR2KOマウスおよびTLR4KOマウスとPTEN KOマウスを交配し、PTEN-TLR4 double KO (DKO) およびPTEN-TLR4 DKOマウスを作製し、TLRシグナルの役割を検討している。抗生剤投与マウスでは肝腫瘍の抑制と背景NASHの改善を認めていることから、NASH発癌において腸内細菌の役割が大きい事が判明した。次に、DKOでの検討ではPTEN-TLR2 DKOマウスでは腫瘍や背景NASHに大きな影響を及ぼさなかった。よって腸内細菌叢のうち、グラム陽性菌の関与は小さいと考えられた。次に、PTEN-TLR4 DKOマウスでは腫瘍の抑制と背景NASHの改善を認めた。このことからNASH発癌にはグラム陰性菌の関与が考えられた。T-RFLP法による腸内細菌叢の解析では、抗生剤投与群でグラム陰性菌の減少が認められ、これまでの結果と一致するデータが得られた。またPTEN-TLR4 DKOマウスでは腸内細菌叢に大きな変化はなく、肝臓でのTLR4感受性がNASHや腫瘍の進展に関与しているデータが裏付けられた。門脈中のTLR4リガンドであるLPSもコントロールマウスに比べ、PTEN KOマウスで高く、腸内細菌叢由来のLPSがNASHおよび発癌に大きく寄与していると考えられた。
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