肝特異的microRNAの発現低下に伴う細胞内代謝物量変化とその肝癌治療への応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460979
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 近藤 祐嗣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00572231)
• 研究分担者: 吉田 晴彦 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (60240305) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: microRNA / 肝癌 / 癌幹細胞

研究実績の概要

進行肝癌の治療開発を目標として、メタボロームを応用してmicroRNA122(miR122)の発現変化と癌幹細胞の変化について検討を行った。miR122の発現は肝細胞癌では正常肝細胞に比べて減少していることが多く、これまでの検討で、miR122の発現が低いほど 癌の性質が悪いことが示唆されていた。
その原因をさらに明らかにするべく、miR122の低下した肝癌細胞あるいはmiR122を機能的にノックダウンしたマウスの組織を用いて、それらの細胞内での代謝物量の変化を網羅的にメタボローム解析に供したところ、アルギニン量が特徴的に上昇していることが示された。アルギニンは細胞外から細胞内に取り込まれるが、その際のトランスポートとしてSLC7A1 (別名CAT1)という輸送体を用いることが示されている。CAT1の発現量はmiR122によって調節され、miR122の低下した細胞ではCAT1の発現量が多くなり、細胞内へのアルギニンの取り込みが増えることが示唆された。アルギニンはNO合成酵素によってNOとL-シトルリンに変換される基質であり、そのことからもmiR122の低下した肝癌細胞内ではNOの合成が高まっていることが示唆された。NO産生量の増大はそれ自体が癌幹細胞の維持に働くことが報告されており、その結果 肝癌においても miR122の低下に伴って肝癌幹細胞の性格が強く出て癌の悪性化に関わっているものと考えられた。本年度はそれに対処すべく、低アルギニン食をマウスモデルで用いることで皮下に植えた肝癌細胞の増殖が抑えられることを示し、進行肝癌、特にmiR122の発現が低下した肝癌では低アルギニン食が有効な補助療法となる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
• [雑誌論文] Comparison of improved prognosis between hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tateishi R, Shiina S, Nakagomi R, Kondo M, Fujiwara N, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 ページ: E99-E107
  • DOI: 10.1111/hepr.12468.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcopenia, intramuscular fat deposition, and visceral adiposity independently predict the outcomes of hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Nakagawa H, Kudo Y, Tateishi R, Taguri M, Watadani T, Nakagomi R,Kondo M, Nakatsuka T, Minami T, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Tanaka Y, Ohtomo K, Shiina S, Koike K.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 63 ページ: 131-40.
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Tan PS, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, Takehana K, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 8339-52
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり