肝細胞癌における直鎖状ポリユビキチン鎖の役割の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460981
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 建石 良介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (50444089)
• 研究分担者: 田中 康雄 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422290)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肝臓 / 肝細胞癌 / ユビキチン / 直鎖型ポリユビキチン鎖 / SHARPIN / 浸潤能

研究実績の概要

近年、直鎖状ポリユビキチン鎖がユビキチンリガーゼHOIL-1L-HOIP-SHARPIN複合体により細胞内で生成されてNF-κBシグナルの活性化に関与していることが明らかとなり注目を浴びているが、その悪性腫瘍における恒常的NF-κB活性化への関与に関する報告はない。 さらにSHARPINは肝癌で高発現していることがすでに報告されており、肝癌の悪性化に関与している可能性がある。本研究では、肝細胞癌における直鎖状ポリユビキチン鎖の役割及び肝細胞癌におけるSHARPIN高発現の意義を検討する。
本年度は、昨年度作成した高浸潤能を持つSHARPINの安定発現株を用いてマイクロアレイ遺伝子発現解析を行い、表現型の責任分子同定を試みた。その結果、SHARPINの高発現株ではVERSICANという細胞外マトリックスプロテオグリカンの発現亢進が認められた。臨床検体でもVERSICANは癌部で発現が増加しており、SHARPINの発現と相関が認められた。さらにSHARPIN高発現株でVERSICANをノックダウンしたところ浸潤能が低下した。以上より、VERSICANがSHARPINによる浸潤能亢進という表現型を説明しうる分子の一つである可能性があり、今後はSHARPINによるVERSICAN発現上昇の機序を検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝臓臨床検体の収集は順調に進んでおり、今後も収集を続ける。SHARPINによる浸潤能亢進のメカニズムを説明する分子としてVERSICANが同定され、今後はSHARPINによるVERSICAN発現亢進の機序の解明、およびその臨床的意義に注力する予定である。以上のように本研究課題はおおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

今後さらにSHARPINによるVERSICAN発現亢進の機序の解析を進めていく。特にVERSICANの発現亢進が、SHARPIN単独の作用か、またはHOIL-1L-HOIP-SHARPIN複合体を介したNF-κB活性化による作用か検討を行う。臨床検体の採取は、当院で肝癌患者を診察している医師に引き続き協力を依頼した。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of serum ferritin level on hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Tateishi R, Fujiwara N, Minami T, Sato M, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Moriya K, Shiina S, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1111/hepr.12517.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of improved prognosis between hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tateishi R, Shiina S, Nakagomi R, Kondo M, Fujiwara N, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1111/hepr.12468.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of serum levels of interleukin-6 and adiponectin on all-cause, liver-related, and liver-unrelated mortality in chronic hepatitis C patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Fujiwara N, Tateishi R, Arano T, Nakagomi R, Kondo M, Minami T, Sato M, Uchino K, Enooku K, Asaoka Y, Kondo Y, Shiina S, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 30 ページ: 379-88
  • DOI: 10.1111/jgh.12719.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor markers are more useful in patients undergoing surveillance for hepatocellular carcinoma with unreliable results by ultrasonography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Tateishi R, Hagiwara S, Sato M, Minami T, Uchino K, Enooku K, Sato T, Nakagawa H, Masuzaki R, Asaoka Y, Kondo Y, Shiina S, Ikeda H, Omata M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 ページ: 415-22
  • DOI: 10.1111/hepr.12365.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics, treatment, and prognosis of non-B, non-C hepatocellular carcinoma: a large retrospective multicenter cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Okanoue T, Fujiwara N, Okita K, Kiyosawa K, Omata M, Kumada H, Hayashi N, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 ページ: 350-60
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0973-8.
  • 査読あり
• [学会発表] Sharpin promotes invasion of hepatocellular carcinoma through trans-activating Versican expressi (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Tanaka, Keisuke Tateishi, Takuma Nakatsuka , Yotaro Kudo, Yoshinari Asaoka, Ryosuke Tateishi, Kazuhiko Koike
  • 学会等名: AASLD 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11