| 研究課題/領域番号 |
25460984
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
水腰 英四郎 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345611)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | がん免疫療法 / Ｔ細胞レセプター / ペプチドワクチン / 遺伝子治療 / アルファフェトプロテイン / 肝細胞がん / ＥＬＩＳＰＯＴ / Ｃ型肝炎 |
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| 研究概要 |
これまでに我々が明らかにしてきた肝細胞がんの免疫治療に有用と考えられるペプチドワクチン（５種類の腫瘍関連抗原と同抗原由来の６種類のペプチド）を用いて治療（臨床試験）を行った患者のリンパ球を用いて、その免疫反応の特徴を解析した。具体的な腫瘍関連抗原としてはヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)とアルファフェトプロテイン(AFP)であり、同抗原由来のエピトープとしてAFPは２種類、hTERTは１種類ずつを選択し、末梢血リンパ球を用いて、ワクチンによって誘導されるCTLの誘導効率、CTLの末梢血への出現時期、誘導されたCTLのメモリーフェノタイプ等の表面マーカーの同定、誘導されたCTLの持続期間を明らかにした。また、これらの結果と有害事象や治療効果との関連を検討した。hTERTに関する検討では、ワクチン投与患者のほぼ全例にペプチド特異的なCTLが誘導され、その誘導時期もワクチン投与終了後4週目より検出が可能であった。一方、AFPに関する検討では、ワクチンによるペプチド特異的CTLの誘導効率はhTERTと比べて低く、これはペプチドの抗原性によるというよりは、対象とした患者のがんの進行度に起因するものと考えられた。ペプチドワクチンの有害事象としては、どちらも投与局所の皮膚所見が主なものであり、掻痒感、硬結、発赤を認めたが、CTLの誘導との関連性は認められなかった。
また、試験的に行った、ワクチンによって誘導されたCTLのTCRのクローニングに関しては、hTERTとAFPの両方において、数個のTCRが取得でき、そのレパートリーの同定が可能であった。さらに、クローニングしたTCRを、健常人の末梢血リンパ球に導入し、傷害活性を測定したところ、同エピトープを発現する標的細胞に対して傷害活性が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
交付申請書に記載した「研究の目的」ならびに「研究計画・方法」において作成したタイムラインを遵守しており、ペプチドワクチンによる臨床試験を行った症例における免疫反応の解析が予定どおり終了した。特に、次年度の本研究課題における難点であったT細胞レセプターのクローニングの工程において、今後さらなる確認作業が必要ではあるが、すでに肝細胞がんの免疫療法に有用と考えられるアルファフェトプロテイン特異的T細胞レセプターが暫定的に取得できていることから、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も交付申請書に記載した「研究の目的」ならびに「研究計画・方法」において作成したタイムラインを遵守し、計画どおりの手法によって研究を進めていく。特にT細胞レセプターのクローニングの工程は、本研究課題における最も重要な部分であるが、すでに試験的に施行した実験においてアルファフェトプロテインのレセプターに関して成功していると考えられることから、他のがん抗原エピトープについてもさらに検討を進めていく。また、研究工程に余力があれば、計画書に記載した下記検討項目についても前倒しで研究を進めていく予定である。
(A)肝癌患者末梢血リンパ球へのTCR遺伝子導入方法とその導入効率の検討
(B)TCR遺伝子を導入するための細胞選択方法の確立
(C)TCR遺伝子導入細胞のphenotype解析
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| 次年度の研究費の使用計画 |
当初予定していた免疫反応の検出に使用するペプチドの合成に関して、ペプチドのデザイン（アミノ酸配列の決定）が間に合わなかったため、合成費に相当する金額分を翌年度分として請求することとなった。
同ペプチドのデザインはすでに終了したため、翌年度には予定どおりのペプチド合成を行い、研究を遂行する予定である。
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