肥満・糖尿病・NASH関連肝発癌抑制に繋がる新規標的分子の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460988
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90402198)
• 研究分担者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50174470) [辞退] ; 白木 亮 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (60402195)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肥満 / 糖尿病 / 肝発癌抑制 / 非アルコール性脂肪肝炎

研究実績の概要

最終年度の研究成果として、ペントキシフィリン、アルギン酸Na、メトホルミン、アスタキサンチンが、メタボリック症候群・NASH関連肝発癌を抑制することを明らかにした。また糖尿病治療薬テネグリプチンが、肝の脂肪化および炎症を抑制することを報告した。一方、脂肪肝炎の発症・進展を抑制するindoleamine 2,3-dioxygenaseが、肝腫瘍形成に対して促進的に働くことを明らかにした（基礎研究・動物実験）。臨床研究では、インスリン抵抗性に関与する骨格筋の減少（サルコペニア）が、肝細胞癌患者、肝硬変患者の独立した予後不良因子であること、特にサルコペニア肥満肝細胞癌患者の予後が不良であることを報告した。一方、肥満肝硬変患者の肝発癌を抑制する分岐鎖アミノ酸製剤の補充が、サルコペニア肝硬変患者の予後を改善することを明らかにした。
研究期間全体を通じて、様々な生活習慣病治療薬や消化器病領域の薬剤、さらには緑茶カテキンやアスタキサンチンといったphytochemicalを適切に用いることが、メタボリック症候群・NASH関連肝発癌抑制に繋がる可能性を明らかにした。特に、レニン-アンギオテンシン系（RAS）の活性化に伴う炎症および酸化ストレスの亢進が、NASH関連肝発癌において重要な役割を果たしている可能性、さらにはRASを標的とする新規肝発癌予防法（薬）開発の可能性を明らかにした。臨床研究では、特に肥満を有する慢性肝疾患患者の予後不良因子としてサルコペニアが重要であり、骨格筋の維持・サルコペニアの予防は、同患者の予後改善に繋がる可能性を明らかにした。本研究結果は、標的臓器（肝臓）のみではなく骨格筋を含む諸臓器、さらには生活習慣病によって惹起される臓器間ネットワークの異常（恒常性の破綻）を制御することが、肥満・糖尿病・NASH関連肝発癌予防を実践する上で有効なstrategyであることを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium alginate prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and liver carcinogenesis in obese and diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Shirakami Y, Kubota M, Ideta T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 10448-10458
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.7249.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolome analyses uncovered a novel inhibitory effect of acyclic retinoid on aberrant lipogenesis in a mouse diethylnitrosamine-induced hepatic tumorigenesis model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Tatsukawa H, Hitomi K, Shirakami Y, Ishibashi N, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 9 ページ: 205-14
  • DOI: doi: 10.1158/1940-6207.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of indoleamine 2,3-dioxygenase in diethylnitrosamine-induced liver carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Hara T, Nagano J, Nakamura N, Ohno T, Ninomiya S, Ito H, Tanaka T, Saito K, Seishima M, Shimizu M, Moriwaki H, Tsurumi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0146279
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0146279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of astaxanthin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in C57/BL/KsJ-db/db obese mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: E201-E209
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12550.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor teneligliptin attenuates hepatic lipogenesis via AMPK activation in non-alcoholic fatty liver disease model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ideta T, Shirakami Y, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 ページ: 29207-29218
  • DOI: doi: 10.3390/ijms161226156.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid skeletal muscle wasting predicts worse survival in patients with liver cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Ohnishi S, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12616.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle depletion predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Hanai T, Ideta T, Miyazaki T, Kochi T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 ページ: 9612-9624
  • DOI: doi: 10.3390/ijms16059612.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentoxifylline prevents non-alcoholic steatohepatitis-related liver pre-neoplasms by inhibiting hepatic inflammation and lipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Shimizu M, Kubota M, Ohno T, Kochi T, Nakamura N, Sumi T, Tanaka T, Moriwaki H, Seishima M.
  • 雑誌名: Eur J Cancer Prev 巻: 25 ページ: 206-215
  • DOI: doi: 10.1097/CEJ.0000000000000172.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin suppresses diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-+Leprdb/+Leprdb mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Ohno T, Shirakami Y, Baba A, Kochi T, Kubota M, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0124081
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0124081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcopenia impairs prognosis of patients with liver cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Nishimura K, Ohnishi S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 31 ページ: 193-199
  • DOI: doi: 10.1016/j.nut.2014.07.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle depletion is an independent prognostic factor for hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iritani S, Imai K, Takai K, Hanai T, Ideta T, Miyazaki T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 323-332
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-014-0964-9.
  • 査読あり
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Yamada Y, Shirakami Y, Hara A, Shimizu M.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-10-21 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 肝硬変における骨格筋変化率が予後に及ぼす影響についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳、白木 亮、大西祥代、森脇久隆、清水雅仁
  • 学会等名: JDDW2015（第19回日本肝臓学会大会）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] Prevention of lifestyle disease-related gastroenterological carcinogenesis through regulation of oxidative stress. (English Session) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kochi T, Shirakami Y, Shimizu M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] DPP4阻害薬テネリグリプチンのNAFLDモデルマウスにおける効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、白上洋平、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁
  • 学会等名: JDDW 2015（第19回日本肝臓学会大会）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Yamada Y, Shirakami Y, Hara A, and Shimizu M.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] 肥満関連肝発癌におけるアスタキサンチンの抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、大野智彦、宮崎恒起、河内隆宏、白上洋平、清水雅仁
  • 学会等名: がん予防学術大会2015（第22回日本がん予防学会総会）
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [学会発表] NAFLDモデルマウスにおけるDPP4阻害薬テネリグリプチンの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、白上洋平、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] NAFLD/NASHモデルマウスにおいてDPP4阻害薬テネリグリプチンは肝脂肪化を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 出田貴康、白上洋平、宮崎恒起、河内隆宏、境 浩康、清水雅仁
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
• [学会発表] シンポジウム12-2「ストレスと消化器疾患」 酸化ストレスの制御を介した生活習慣病関連消化器発癌の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、河内隆宏、白上洋平
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-23
• [学会発表] アスタキサンチンによる肥満関連肝・大腸発癌の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内隆宏、白上洋平、出田貴康、宮崎恒起、清水雅仁
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-23
• [学会発表] Preventive effects of branched-chain amino acid supplementation on the spontaneous development of hepatic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ideta T, Terakura D, Shimizu M, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Shirakami Y, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 学会等名: 106th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-21 – 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] The role of the phosphorylated RXR-alpha on cellular proliferation and liver tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Shirakami Y, Shimizu M, and Moriwaki H
  • 学会等名: 106th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-20 – 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人の肝硬変におけるCTとInbodyの相関性 岐阜大学の事例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮、大西祥代、華井竜徳、清水雅仁
  • 学会等名: 肝とサルコペニアを考える会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-04 – 2015-04-04