| 研究課題/領域番号 |
25460990
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
竹井 謙之 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10306954)
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| 研究分担者 |
GABAZZA Esteban 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293770)
岩佐 元雄 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (80378299)
藤田 尚己 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80378398)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 脂肪性肝炎 / 動脈硬化症 / 凝固・線溶系 / 組織リモデリング |
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| 研究概要 |
非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎(NASHとASH)は肝硬変・肝癌に進展しうる病態であり、メタボリックシンドロームの発症基盤となり動脈硬化症とも深く関連している。本研究は、NASH/ASHと動脈硬化進展に共通する組織リモデリング機構を凝固・線溶系機能の平衡破綻の面から検討し、「全身に展開する慢性炎症と組織リモデリング」という視点から両者の病態連関を解明するとともに、凝固・線溶系への介入によるNASH/ASHと動脈硬化症の同時制御という、新しい治療学への展開を目的とする。
平成２５年度はマウスを用いた脂肪性肝炎モデルにおいて、ヒトprotein S (hPS) TGマウスでは野生マウスに比して脂肪性肝炎が増悪し、その機序にはhPSによるNKT細胞の活性化及び炎症性サイトカインの産生増大が関与することを明らかにした。一方、アルコール性脂肪性肝炎/アンジオテンシンII誘導動脈硬化症合併マウスモデルを用いて動脈硬化進展における骨髄由来幹細胞の関連を検討し、アルコール摂取量が多い動物では幹細胞由来血管内皮前駆細胞・間葉系前駆細胞の数が減少すること、アルコール摂取量が末梢血中のstromal-derived growth factor (SDF)-1やVEGFなどのケモカイン、サイトカインの濃度と逆相関することを示した。性脂肪性肝炎に合併する動脈硬化惹起にはCXCL12/SDF-1低下とその結果によるvascular progenitor cell動員低下が関与することが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
平成２５年度は脂肪性肝炎モデルを用い、protein SによるNKT細胞の活性化が肝障害の進展に重要な役割を果たすことを示した。またアルコール性脂肪性肝炎に合併する動脈硬化惹起にはCXCL12/SDF-1低下とその結果によるvascular progenitor cell動員低下が関与することが明らかになった。
脂肪性肝炎(NASH/ASH)・動脈硬化症合併モデルの作成に時間を要したため、詳細な機序の検討が当初の予定より少し遅れて平成２６年度にまたがって進行中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成２６年度では前年度に得た知見の詳細な機序の解析を進めるとともに、以下の検討を行う。
[NASH/ASH・動脈硬化症合併モデルを用いた肝線維化・動脈硬化に及ぼすPAI-1およびTAFIの役割の検討]
ApoE欠損マウス単独、もしくは凝固促進因子との２重遺伝子欠損マウスを用い高脂肪食にてNASH/ASH・動脈硬化症合併モデルを作製し、凝固・線溶系の変調が動脈硬化と肝障害、両者の促進因子であることを示す。ApoE単独欠損（ApoE (-)）、ApoEおよびPAI-1 もしくはTAFI２重欠損マウス（ApoE(-)PAI-1(-)、ApoE(-)TAFI(-)）、これら３群のうちPAI-1もしくはTAFI欠損群では肝障害や動脈硬化性病変が軽減していることを検証する。さらに、各群において、凝固・線溶因子群の発現プロフィールと動脈硬化および肝障害との相関を解析する。
[NASH・動脈硬化症の病態形成におけるプロテインC凝固制御系因子の役割]
凝固制御系の主要な因子である活性化プロテインＣ (APC)の受容体EPCRの欠損マウスを用いてNASH・動脈硬化症モデルを作成し、動脈硬化病変と肝線維化について検討を行う。またAPC投与群と非投与群の動脈硬化、肝障害の程度を比較検討し、APCがNASHと動脈硬化のいずれの進展も抑制することを検証する。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
平成２５年度は脂肪性肝炎モデルを用い、protein SによるNKT細胞の活性化が肝障害の進展に重要な役割を果たすことを示した。またアルコール性脂肪性肝炎に合併する動脈硬化惹起にはCXCL12/SDF-1低下とその結果によるvascular progenitor cell動員低下が関与することが明らかになった。しかし脂肪性肝炎(NASH/ASH)・動脈硬化症合併モデルの作成に時間を要し、詳細な機序の検討が平成２６年度にまたがって進行中であるため予算の使用が次年度（平成２６年度）に延びた。
平成２６年度では前年度に得た知見の詳細な機序の解析を進めるとともに、NASH・動脈硬化症の病態形成におけるプロテインC凝固制御系因子の役割など、新しい実験系を用いた検討を行う予定であり、「次年度使用額」と平成２６年度分を合わせた金額を使用して研究を進捗させるべく計画している。
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