C型肝炎の新規薬剤に対する耐性変異ウイルスの存在頻度と治療効果との関連について

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460994
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 平松 直樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362700)
• 研究分担者: 小瀬 嗣子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30623582)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Deep sequence法

研究概要

C型肝炎に対するテラプレビル (TVR) 3剤併用療法の非著効例の大半で検出される薬剤耐性ウイルスが,第二世代プロテアーゼ阻害薬であるシメプレビル (SMV) 3剤併用療法に与える影響を検討した。
TVR併用療法非著効例に対してSMV併用療法を開始したGenotype 1型のC型慢性肝疾患7例（男性/女性:4例/3例、平均年齢62.4歳、TVR併用療法:再燃3例/無効2例/中止2例）を対象とし、NS3領域(36, 43, 54, 55, 80, 122, 155, 156, 168, 170)のアミノ酸変異の解析をDirect sequence法ならびにDeep sequence法を用いて行っている.
この結果、SMV療法前のNS3遺伝子多型は7例中4例(V36G/L: 2例/1例、Q80L :1例、S122G: 1例、V170I 2例)に認めた。SMV療法開始後4週以上経過した4例中2例は、4週時HCV RNA 陰性化（再燃例, 治療前V36L）、感度以下陽性（再燃例, 治療前変異なし）と抗ウイルス効果良好であったが、他の2例は、4週時HCV RNA 3.6 Log IU/mL（再燃例, 治療前V36G/Q80L/V170I）、4.6 Log IU/mL（無効例, 治療前V170I）と抗ウイルス効果不良であった。最後の症例では、TVR療法前よりV36G/V170Iの変異を認め, SMV療法前（TVR治療中止72週後）にも V170Iの変異を認め,SMV療法4週時点には, V170Iに加えてS122G, D168Vの新たなSMV耐性変異の出現を認めた.
TVR療法非著効例に対するSMV療法の早期抗ウイルス効果良好例はいずれもTVR療法再燃例であったが、現在、Deep sequence法による耐性変異の追加解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、大阪大学および関連施設における共通データベースを用いて、Telaprevir /Peg-IFN/RBV併用療法ならびにSimeprevir /Peg-IFN/RBV併用療法の施行症例を登録する前向き研究であるが、その登録は順調に進んでおり、治療前、治療開始後2日、2週、4週の血清が保存されている。今後、Deep sequence法ならびにDirect sequence法を用いて、耐性変異ウイルスの存在頻度を解析し、早期治療効果と耐性変異ウイルスについての関連を検討することが可能である。

今後の研究の推進方策

臨床データを確実に収集し、耐性変異ウイルスとの関連を明らかにする予定である。特に、治療への反応性とウイルス変異との関連を明らかにすることで、DAA治療反応性不良症例における早期中止基準を検討する。

次年度の研究費の使用計画

今年度は、主にDirect sequuence法によるウイルス変異の解析を行った。このため、比較的コストがかからず、次年度に繰り越しができた。
来年度以降、Deep sequence法によるウイルス変異の解析が主となるため、繰り越し分は、これに充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in hepatitis C patients with normal alanine aminotransferase treated with pegylated interferon and ribavirin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Yamada R, Hikita H, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto T, Kasahara A, Oshita M, Mita E, Hagiwara H, Inui Y, Katayama K, Tamura S, Yoshihara H, Imai Y, Inoue A, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 21 ページ: 357-65.
  • DOI: 10.1111/jvh.12151.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human BDCA3(+) dendritic cells are a potent producer of IFN-λ in response to hepatitis C virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshio S, Kanto T, Kuroda S, Matsubara T, Higashitani K, Kakita N, Ishida H, Hiramatsu N, Nagano H, Sugiyama M, Murata K, Fukuhara T, Matsuura Y, Hayashi N, Mizokami M, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 57 ページ: 1705-15.
  • DOI: 10.1002/hep.26182.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination therapy of α-galactosyl- ceramide and 5-fluorouracil showed antitumor effect synergistically against liver tumor in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aketa H, Tatsumi T, Kohga K, Tsunematsu H, Aono S, Shimizu S, Kodama T, Nawa T, Shigekawa M, Hikita H, Sakamori R, Hosui A, Miyagi T, Hiramatsu N, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 133 ページ: 1126-34.
  • DOI: 10.1002/ijc.28118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Fucosylated Haptoglobin as a Novel Diagnostic Biomarker for Predicting Hepatocyte Ballooning and Nonalcoholic Steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Akita M, Takeda Y, Yamada S, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Asazawa H, Nakayama K, Mizutani K, Fujii H, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e66328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valine, the branched-chain amino acid, suppresses hepatitis C virus RNA replication but promotes infectious particle formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Kato T, Takehana K, Tatsumi T, Hosui A, Nawa T, Kodama T, Shimizu S, Hikita H, Hiramatsu N, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 437 ページ: 127-33.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbamazepine promotes liver regeneration and survival in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Kodama T, Hikita H, Tanaka S, Shigekawa M, Nawa T, Shimizu S, Li W, Miyagi T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 59 ページ: 1239-45.
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.07.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcl-2 homology 3 (BH3)-only proteins Bim and Bid are functionally active and restrained by anti-apoptotic B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins in healthy liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Hikita H, Kawaguchi T, Saito Y, Tanaka S, Shigekawa M, Shimizu S, Li W, Miyagi T, Kanto T, Hiramatsu N, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 30009-18.
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.443093.
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性C型肝炎に対するTVR/Peg-IFN/RBV併用療法ならびに Simeprevir(TMC435)/Peg-IFN/RBV併用療法の有効性と安全性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 平松直樹、竹原徹郎、林 紀夫．
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会、第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] 難治性C型肝炎に対するTelaprevir/Peg-IFN/RBV3剤併用療法における治療効果ならびに副反応に関与する因子について ―多施設(OLF)共同研究― (2013)
  • 著者名/発表者名: 平松直樹、林 紀夫、竹原徹郎．
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-20130607