C型肝炎の新規薬剤に対する耐性変異ウイルスの存在頻度と治療効果との関連について

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460994
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 平松 直樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362700)
• 研究分担者: 小瀬 嗣子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30623582)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 薬剤耐性変異 / シメプレビル

研究実績の概要

次世代シークエンサーを用いて、シメプレビル(SMV)に対する耐性変異部位の治療前遺伝子多型の存在と治療効果との関連について検討した。
対象は, 当院においてSMV3剤併用治療国内第3相臨床試験に参加したGenotype 1C型慢性肝炎20例（初回治療6例/前治療再燃7例/前治療無効7例）である。 治療前の遺伝子多型 (NS3領域: 43, 80, 122, 155, 156, 168)について、 direct sequence法ならびにdeep sequence法にて検討し、さらに治療効果との関連について解析した。 Deep sequence法は、Ion PGM (Life Technologies) を用いた。治療前遺伝子多型の検出頻度は、direct sequence法では、S122G (55%)、S122T (5%)、S122N (5%)であり、deep sequence法では、F43S(15%)、Q80R/K(60%/25%)、S122G/T/N/V/A/K(100%/80%/30%/15%/15%/5%)、R155Q (5%)、A156S(10%)、D168E/T(10%/5%)であった。SMV3剤併用治療の治療効果は、初回治療と前治療再燃では全例SVRとなり、前治療無効はSVR 3例、再燃2例、無効1例であった。治療前にSMV耐性遺伝子多型を認めた症例のうちSVRを達成したのは、F43は2/3例、Q80は11/13例、S122は17/20例、R155は1/1例、A156は1/1例、D168は3/3例であった。無効となった1症例における12週時の耐性変異の頻度は、Q80R/K(72/0%/0/5%)、S122N/I/T/G(42.3%/24.7%/20.5%/7.0%)、R155K(0.6%)、D168E/V(70.8%/2.3%)であったが、S122T/G以外は治療前とは異なり新たに出現した耐性変異であった。次世代シークエンサーを用いた解析により、SMV3剤併用治療において治療前から多くの症例にSMV耐性遺伝子多型を認めたが、その多くの症例でSVRが達成された。また無効例では、治療前とは異なる新たな変異の出現を認めた。治療前耐性変異と治療効果との関連については更なる検討を要する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、大阪大学および関連施設における共通データベースを用いて、Simeprevir /Peg-IFN/RBV併用療法の施行症例を登録する前向き研究であるが、その登録は順調に進んでおり、治療前、治療開始後2日、2週、4週、12週、24週、治療後12週の血清が保存されている。今後、さらに症例を重ねてDeep sequence法ならびにDirect sequence法を用いて、耐性変異ウイルスの存在頻度を解析し、早期治療効果と耐性変異ウイルスについての関連を検討することが可能である。

今後の研究の推進方策

臨床データを確実に収集し、耐性変異ウイルスとSimeprevir /Peg-IFN/RBV併用療法の治療効果との関連を明らかにする予定である。特に、治療への早期反応性とウイルス変異との関連を明らかにすることで、DAA治療反応性不良症例における早期中止基準を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Post-treatment levels of α-fetoprotein predict incidence of hepatocellular carcinoma after interferon therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yakushijin T, Miyazaki M, Yamada A, Oshita M, Hagiwara H, Mita E, Ito T, Fukui H, Inui Y, Hijioka T, Inada M, Katayama K, Tamura S, Yoshihara H, Inoue A, Imai Y, Hayashi E, Kato M, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kasahara A, Hamasaki T, Hayashi N, Takehara T; Osaka Liver Forum.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 12 ページ: 1186-95.
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.033.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of liver stiffness measurement by acoustic radiation force impulse (ARFI) among hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Harada N, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 86 ページ: 241-7.
  • DOI: 10.1002/jmv.23840.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in hepatitis C patients with normal alanine aminotransferase treated with pegylated interferon and ribavirin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Yamada R, Hikita H, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto T, Kasahara A, Oshita M, Mita E, Hagiwara H, Inui Y, Katayama K, Tamura S, Yoshihara H, Imai Y, Inoue A, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 21 ページ: 357-65.
  • DOI: 10.1111/jvh.12151.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] エンテカビル投与中のB型慢性肝疾患症例における治療開始後AFP値の肝発癌リスクへの影響 －多施設共同研究－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田涼子、平松直樹、竹原徹郎．
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 難治性C型肝炎に対するSMV/Peg-IFN/RBV併用療法の有用性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎、平松直樹、林 紀夫．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-29 – 2014-04-30
• [学会発表] TVR/Peg-IFN/RBV併用療法におけるTVR投与量が与える治療効果ならびに副作用へのインパクト (2014)
  • 著者名/発表者名: 平松直樹、林 紀夫、竹原徹郎．
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26