非アルコール性脂肪肝炎の肝病態におけるインクレチン作用機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460999
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 岡本 宣人 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (10346710)
• 研究分担者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125) ; 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肝臓学 / NASH / インクレチン / GLP-1 receptor / DM

研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性などを背景病態としており、治療においてもこれらの改善が重要である。最近、肝細胞表面にインクレチン受容体の存在が確認されたことからインクレチンによる肝細胞への直接作用によるNASHの改善機序が想定されており、インクレチンによる肝臓への直接作用を介したNASH肝の病態改善における作用メカニズムを基礎的、臨床的に明らかにすることを目的として検討を行ってきた。
インクレチン関連薬は糖尿病治療であるばかりかNASHに対する効果も期待されている。しかし、これまで肝臓への直接的な作用機序は明らかとなっていなかった。これまでの我々の研究により、肝細胞表面にはわずかながらGLP-1受容体（GLP-1R）が発現していることが明らかとなった。さらに、その作用を増強するために発現ベクターを用いてGLP-1Rを肝細胞特異的に過剰発現させ、脂肪肝および糖代謝への影響を検討したところ、肝臓でのインスリン抵抗性改善に寄与することで肝脂肪化の改善効果があることが明らかとなった。さらに、糖負荷によるインスリン分泌亢進だけでなく、肝臓への糖の取り込み量の増加など、肝臓への直接作用に基づき血糖を調整する作用を有していることも明らかとなった。
GLP-1の作用機序として、膵臓や全身のみならず、肝細胞上のGLP-1Rを介した肝臓への直接を通した作用で肝の脂肪化、糖代謝を改善する作用があることが明らかとなった。このため、今後は当初の計画通り、肝細胞表面にあるインスリン受容体およびIRS-1, 2との
クロストークおよび、肝臓内での糖代謝におけるそれぞれのシグナルの役割について検討を行ったところ、肝細胞におけるGLP-1R下流のシグナルとIRS-1, 2とのクロストークが存在し、その両者の活性化が糖代謝および肝脂肪化の改善を促す作用があることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12587.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Saibara T, Toyota J, Chayama K, Hashimoto E,
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 ページ: 626-37
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.11.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 ページ: 404-5
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂肪肝を防ぐ食生活と治療を考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 406-10
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪肝炎を来す薬剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮村充彦，横田淳子，西原利治
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 ページ: 579-82
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Mori K，Tanaka S，Yamada M，Akita M，Mizutani K，Fujii H，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoshida Y，Itoh Y，Kawada N，Chayama K， Saibara T，Takehira T，Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 62 ページ: 1433-43
  • DOI: 10.1002/hep.28002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is non-alcoholic fatty liver disease a systemic disease that promotes extrahepatic cancer development? (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 雑誌名: Hepatology Res. 巻: 45 ページ: 711-3
  • DOI: 10.1111/hepr.12435.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biphasic effect of alcohol intake on the development of fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ono M, Ono N, Eguchi T, Fujimoto K, Chayama K, Saibara T, Anzai K, Eguchi Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 1114-23
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1058-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 45 ページ: 363-77
  • DOI: 10.1111/hepr.12511.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NASHはどれくらい存在するのか (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Mebio 巻: 33 ページ: 4-9
• [雑誌論文] NASH/NAFLDおよび肥満研究の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 12 ページ: 165-70
• [雑誌論文] NAFLD、NASHの発症頻度はどれくらい？男女別および国内外の頻度について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，西原利治
  • 雑誌名: Nutrition Care 巻: 8 ページ: 672-5
• [雑誌論文] 肝臓における糖代謝の最新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野正文，越智経浩，西原利治
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 26 ページ: 287-96
• [雑誌論文] 尿酸血症と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD・NASH） (2015)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 雑誌名: 尿酸と血糖 巻: 1 ページ: 55-8
• [学会発表] 高インスリン血症は糖尿病未発症NAFLD患者の肝線維化進展に重要な因子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗景玄祐，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [学会発表] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis（NASH） using two glycobiomarkers． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Mori K，Tanaka S，Yamada M，Akita M，Mizutani K，Fujii H，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoshida Y，Itoh Y，Kawada N，Chayama K，Saibara T，Takehara T，Miyoshi E
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco(USA)
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Risk factors for hepatocellular carcinoma recurrence in patients with nonalcoholic and alcoholic fatty liver disease： Japanese multicenter survey． (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T，Hashimoto E，Hyogo H，Nakajima T，Ono M，Kawaguchi T，Honda K，Eguchi Y，Nozaki Y，Kawanaka M，Imajo K，Sumida Y，Kamada Y，Fujii H，Suzuki Y，Tokushige K
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting．
  • 発表場所: Sanfrancisco （USA）
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病発症前NAFLD患者の肝線維化進展に寄与する因子の解析-男女別の比較検討より- (2015)
  • 著者名/発表者名: 久家直子，小野正文，増田弘誠，宗景玄祐，越智経浩，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 脂肪肝発症に対する性差の影響について-多施設検診受診者の解析より- (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川早紀，宗景玄祐，越智経浩，高橋宏和，兵庫秀幸，小野正文，江口有一郎，西原利治
  • 学会等名: 第11回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] C型慢性肝炎患者とNAFLD患者の血糖日中変動に影響を及ぼす要因についての比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，小野正文，西原利治
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-24
• [学会発表] PNPLA3遺伝子はER stressを介したapoptosisに関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩，宗景玄祐，小野正文
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-24