血管微小環境を介した肝類洞リモデリング制御機構の解明と肝再生治療への応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461011
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 北村 庸雄 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20231285)
• 研究分担者: 岩渕 和久 順天堂大学, 医療看護学部, 教授 (10184897)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肝再生 / 肝類洞再構築 / 肝類洞内皮細胞 / スフィンゴシン-1-リン酸

研究実績の概要

ラット部分肝切除後モデルにおける肝再生の完成には肝類洞の再構築が不可欠であり、その過程で肝類洞内皮細胞の増殖・遊走が重要な役割を担っていると考えられているがその詳細は明らかではない。
我々はリゾリン脂質のひとつであるスフィンゴシン-1-リン酸が肝再生後期における肝類洞再構築を制御している可能性を示してきたが、本研究の最終年度では、ラット部分肝切除後モデルにおいて in vivo でスフィンゴシン-1-リン酸の阻害剤を投与し、肝再生前期と後期における肝実質細胞の増殖に及ぼす影響を検討した。
その結果、肝再生前期にスフィンゴシン-1-リン酸の阻害剤を投与した場合には肝実質細胞の DNA 合成に変化が認められなかったのに対し、肝類洞再構築の生じる肝再生後期において投与した場合にはコントロール群に比し肝実質細胞の DNA 合成が有意に抑制されることが明らかとなった。
スフィンゴシン-1-リン酸は肝実質細胞自体への直接的増殖能増強作用を有さないことが in vitro で示されていることから、肝再生の調節には肝実質細胞への直接的な増殖シグナルのみならず、肝実質細胞の置かれた環境（肝類洞微小環境）の適正な制御が重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] スフィンゴ糖脂質の脂質ラフトの構造と機能：ラクトシルセラミドの脂質ラフトを介した自然免疫応答 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山仁志、岩渕和久
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 ページ: 62-72
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadoxetic Acid-Enhanced MR Imaging Predicts Simeprevir-Induced Hyperbilirubinemia During Hepatitis C Virus Treatment: A Pilot Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kitamura T, Ando H, Fukada H, Igusa Y, Kokubu S, Miyazaki A, Fujimura A, Shiina S, Watanabe S
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 巻: 57 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1002/jcph.811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胆汁酸研究の進歩と展望. 痒みの発生機序. (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村庸雄、髙森建二
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 72 ページ: 877-891
• [雑誌論文] Lipoarabinomannan binding to lactosylceramide in lipid rafts is essential for the phagocytosis of mycobacteria by human neutrophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Kurihara H, Morita YS, Kinoshita T, Mauri L, Prinetti A, Sonnino S, Yokoyama N, Ogawa H, Takamori K, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaf1585
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fluorescence imaging of ATP in neutrophils from patients with sepsis using organelle-localizable fluorescent chemosensors (2016)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi K, Sumi Y, Inoue Y, Kuroda Y, Ishii K, Nakayama H, Iwabuchi K, Kurishita Y, Shigemitsu H, Hamachi I, Tanaka H
  • 雑誌名: Ann Intensive Care 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13613-016-0175-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative genomic and proteomic analyses identifies glycerol-3-phosphate acyltransferase as a target of low-dose ionizing radiation in EBV infected-B cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Hatanaka Y, Nakashiro M, Sekihara K, Yamamoto S, Matsushita H, Kazuno S, Fujimura T, Ikegami T, Nakanaga K, Matsumoto H, Ueno T, Aoki J, Yokomizo T, Konopleva M, Andreeff M, Miida T, Iwabuchi K, Sasai K
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 92 ページ: 24-34
  • DOI: 10.3109/09553002.2015.1106021
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 抗体や毒素を用いたスフィンゴ糖脂質の脂質マイクロドメインの構造と機能解析について (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山紀子, 石井久美子, 小林俊秀, 加藤幸成, 井ノ口仁一, 岩渕和久
  • 学会等名: 第9回セラミド研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-28
• [学会発表] 結核菌による LacCer を介した食胞成熟回避機構について (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山仁志, 横山紀子, 岩渕和久
  • 学会等名: 第9回セラミド研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-28
• [学会発表] ヒトマクロファージにおけるプロポフォールの抗炎症効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河内山宰, 渡部晃士, 中山仁志, 岩渕和久, 神山洋一郎
  • 学会等名: 第89回日本生化学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] ヒト好中球におけるLPS依存性の貪食はLacCerの脂質ラフトに会合したCD14だけが関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山仁志, 横山紀子, 石井久美子, 鹿毛まどか, 栗原秀剛, 岩渕和久
  • 学会等名: 第89回日本生化学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] Lactosylceramide is a key player in immunological functions of human neutrophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H.
  • 学会等名: Cell Synposia: 100 year of Phagocytes
  • 発表場所: Sicily, Italy
  • 年月日: 2016-09-19 – 2016-09-22
  • 国際学会
• [学会発表] Human neutrophils phagocytose mycobacteria through interactions between LacCer and α1,2-monomannose side (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Nakayama H, Yokohama N, Iwabuchi K
  • 学会等名: The Society For Leukocyte Biology’s 49th Annual Meeting and “Neutrophil 2016
  • 発表場所: Verona, Italy
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Organization and immunological functions of Lactosylceramide-enriched lipid rafts (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Yokoyama N and Ishii K
  • 学会等名: The Society For Leukocyte Biology’s 49th Annual Meeting and “Neutrophil 2016”
  • 発表場所: Verona, Italy
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] HILIC-ESI-MS によるグルコース化脂質異性体の定性・定量分 析とその臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中嶋和紀, 秋山央子, 伊藤恵実, 岩渕和久, 湯澤由紀夫, 平林 義雄
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [学会発表] 結核菌による LacCerを利用したヒト好中球の食胞成熟回避機構について (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和久, 中山仁志, 横山紀 子, 石井久美 子
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [学会発表] 結核菌がヒト好中球による殺菌を回避する機構について (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和久, 中山仁志, 横山紀子, 石井久美子
  • 学会等名: 第9回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] ホスファチジルグルコシドを介した白血球分化について (2016)
  • 著者名/発表者名: 鹿毛まどか, ルーディ チミンチ イキャロンゴ ボ ラウェレ, 横山紀子, 中山仁志, 平林義雄, 岩渕和久
  • 学会等名: 第9回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] ホスファチジルグルコシドを介したアポトーシス制御について (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和久, ルーディ チミンチ イキャロンゴ ボ ラウェレ, 横山紀子, 中山仁志, 鹿毛まどか, 平林義雄
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会年会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [図書] Bile Acids and NAFLD/NASH. Bile Acid in Gastroenterology (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe S
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Molecular mechanisms underlying the immunological activities of glycosphingolipid-enriched lipid rafts in phagocytes, Reference Modules entitled Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Iwabuchi K
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Elsevier