| 研究課題/領域番号 |
25461013
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
池上 正 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40439740)
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| 研究分担者 |
本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639)
宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 酸化ステロール / コレステロール代謝 / 胆汁酸代謝 / 肝細胞がん |
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| 研究実績の概要 |
昨年度に引き続き、脂肪性肝疾患から肝癌を発症させるモデルとして、低容量のストレプトゾトシンを出生直後に投与したのち高脂肪食を与えて作成するSTAMマウスの検体を用い、血清並びに肝組織中の酸化ステロールについて解析した。
酸化ステロール(OS)はコレステロール(CHOL)の酸化物であり、CYP ファミリーにより酵素的に合成されるものとautoxidationにより非酵素的に合成されるものに分類される。OSのうち、LXRのリガンドとして作用するものはSREBP1cの活性化を介し肝細胞内の中性脂肪を増加させるが、一方でCHOL蓄積を抑制することで結果としてミトコンドリア障害や小胞体ストレスを減少させる。一方、OSの中にはLXRαに対してアンタゴニスト作用を有するものもありこれらによりむしろ炎症や線維化が促進される可能性がある。
肝組織中OSとして最も量の多いのは4β-hydroxycholesterol (4BHC)であり、８週齢では高脂肪食のみを投与下群（HFD）, STAMとも対照群（CTL）に比して低下していた。一方、LXRリガンドである27-hydroxycholesterol（27HC）はHFDとCTLとでは差がなかったが、STAMでは低下していた。またLXRに対するアンタゴニスト作用をもつ5α6αEpoxycholesterol (5A6AEC)はSTAMで有意に増加していた。OSの質的バランスがCTLやHFDと異なり、これが炎症を促進しNASH病態の進行に関与している可能性が示唆された。STAMにおける高血糖がこれらの質的変化に関連しているものと推測された。
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