グレリンの生理作用を応用した新しい循環器疾患治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461082
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: グレリン / 心筋梗塞 / 心肥大 / 自律神経

研究実績の概要

グレリンは成長ホルモン分泌刺激作用を持つ内因性ペプチドホルモンであり、主として胃内分泌細胞で産生される。その後グレリンが自律神経調節作用を有することが明らかとなったことから、我々は循環器疾患モデル動物におけるグレリン投与の治療的効果を検討した。結果、冠動脈結紮直後にグレリンを単回投与することで致死性不整脈が減少し、急性期死亡が抑制されることなどを報告した。しかしグレリンの循環器疾患に対する治療的効果の詳細なメカニズムは不明であり、本研究課題を立案した。2014年度は、グレリンが心筋梗塞に対する治療的効果を発揮する上で、その受容体であるGHS-Rに結合することが重要であることを明らかにした。2015年度は、心肥大モデルに対するグレリンの治療的効果を、メカニズムを含めて検討した。結果、グレリンは副交感神経活性を賦活化することで、心肥大の原因となる炎症性サイトカインの産生を抑制していることが明らかとなった。最終年度は、グレリンがどの細胞におけるGHS-Rに結合することで治療的効果を発揮しているかについて検討した。まず神経細胞・骨髄細胞特異的GHS-Rノックアウトマウスに心筋梗塞モデルを作製して術後2週間の生存率を検討したところ、骨髄細胞特異的GHS-Rノックアウトマウスでは対照群と同程度であったのに対し、神経細胞特異的GHS-Rノックアウトマウスでは対照群よりも低値であった。さらに交感神経・副交感神経特異的GHS-Rノックアウトマウスについても同様の検討を行い、副交感神経特異的GHS-Rノックアウトマウスでは対照群よりも生存率が低下することを見出した。
本課題により、グレリンは主に副交感神経におけるGHS-R受容体を介して循環器疾患モデルの病態を改善することが明らかとなった。本結果はグレリンを臨床応用するにあたって大変重要な基礎的データであり、その意義は大きい。

備考

特記事項なし

研究成果

• [雑誌論文] Importance of Endogenous Atrial and Brain Natriuretic Peptides in Murine Embryonic Vascular and Organ Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokudome T, Kishimoto I, Shindo T, Kawakami H, Koyama T, Otani K, Nishimura H, Miyazato M, Kohno M, Nakao K, Kangawa K.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 358-367
  • DOI: 10.1210/en.2015-1344.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ANP・グレリン研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル
  • 年月日: 2016-02-05 – 2016-02-06
  • 招待講演
• [図書] Current Hypertension Reports (2016)
  • 著者名/発表者名: Mao , Tokudome T, Kishimoto I.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Springer International Publishing
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所 生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/