血管内皮細胞障害におけるミトコンドリア機能の役割検討と臨床評価、新治療の探索

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461086
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉山 正悟 熊本大学, 生命科学研究部, 非常勤講師 (90274711)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 血管内皮機能 / ミトコンドリア / 動脈硬化 / 冠動脈疾患 / Polyvascular disease / 心不全

研究実績の概要

［背景］AMP-activated protein kinase (AMPK)は血管内皮細胞やマクロファージにおいて、抗炎症効果、血管内皮機能改善効果を持つことが報告されている。アンギオテンシンⅡ1型受容体拮抗薬 (ARB)であるテルミサルタン(Telmi)は、これまでの臨床研究や基礎研究において心血管系に有益な効果を持つことが報告されている。Telmiを用いて、AMPK活性化を介した心血管系への有益な効果について検証した。
［方法］培養ヒト冠動脈内皮細胞（HCAECs）に対してTelmiを投与し、ミトコンドリア機能や血管内皮機能に対する効果とAMPK活性効果との関連について検証を行った。糖尿病モデルマウスを用いてTelmiによる血管内皮機能への影響を検証した。高血圧患者において、Telmiによる血管内皮機能への影響を検証した。
［結果］HCAECsにおいて、Telmiはミトコンドリア機能を増強していた。他のARBではそのような効果は認められなかった。Telmi投与により細胞老化抑制効果、抗アポトーシス効果、血管新生増強効果が認められた。HCAECsにおいてTelmiはAMPKを活性化しており、Telmiによるミトコンドリア機能増強効果や抗老化・抗アポトーシス作用は、AMPKの薬理学的・遺伝的阻害により打ち消された。糖尿病モデルマウスにおいて、Telmiは高脂肪食由来の血管内皮機能障害を改善しており、マウスの大動脈ではAMPKの活性化が認められた。angiotensin converting enzyme (ACE)阻害薬もしくはTelmi以外のARBで治療中の高血圧患者において、Telmiへの薬剤変更により血管内皮機能の改善が認められた。
［考察］TelmiはAMPKを活性化することにより、ミトコンドリア機能を亢進し心血管系に保護的な作用を示すと考えられる。
［結論］AMPK活性化を介したミトコンドリア機能改善が心血管系に保護的な効果をもたらすことが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Advanced peripheral microvascular endothelial dysfunction and polyvascular disease in patients with high cardiovascular risk. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Sugiyama S, Jinnouchi H, Matsuzawa Y, Fujisue K, Hirata Y, Kurokawa H, Ohba K, Matsubara J, Nozaki T, Konishi M, Akiyama E, Sugamura K, Yamamoto E, Sumida H, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 67 ページ: 455-462
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.07.003.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low-Normal Serum Sodium and Heart Failure-Related Events in Patients With Heart Failure With Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusaka H, Sugiyama S, Yamamoto E, Akiyama E, Matsuzawa Y, Hirata Y, Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, Maeda H, Jinnouchi H, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 411-417
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0878
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Telmisartan enhances mitochondrial activity and alters cellular functions in human coronary artery endothelial cells via AMP-activated protein kinase pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa H, Sugiyama S, Nozaki T, Sugamura K, Toyama K, Matsubara J, Fujisue K, Ohba K, Maeda H, Konishi M, Akiyama E, Sumida H, Izumiya Y, Yasuda O, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 239 ページ: 275-385
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.037.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of low plasma levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with heart failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Sugiyama S, Yamamuro M, Takahama H, Hayashi T, Sugano Y, Izumiya Y, Hokimoto S, Minamino N, Yasuda S, Anzai T, Ogawa H.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 116 ページ: 243-249
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2015.04.018.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Peripheral Microvascular Endothelial Dysfunction in Heart Failure With Reduced Left Ventricular Ejection Fraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, Yamamoto E, Iwashita S, Sumida H, Sakamoto K, Tsujita K, Kaikita K, Hokimoto S, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 79 ページ: 2623-2631
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0671.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reactive hyperemia peripheral arterial tonometry（RH-PAT））検査を臨床診療に活かす (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉山 正悟
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 78 ページ: 246-255
• [学会発表] Dual Lipid-Lowering with Ezetimibe/Statin as a Promising Anti-Atherosclerotic Strategy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita K, Sugiyama S, Shimomura H, Yamanaga K, Tsunoda R, Morikami Y, Matsuyama K, Ohshima S, Oka H, Nakao K, Nakamura S, Ishihara M, Matsui K, Sakaino N, Yamamoto N, Nakamura N, Koide S, Fujimoto K, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Colchicine Improved Survival, Left Ventricular Remodeling, and Chronic Cardiac Function after Acute Myocardial Infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujisue K, Sugiyama S, Sugamura K, Kurokawa H, Matsubara J, Kaikita K, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] The Clinical Significance and Novel Mechanism of Reactive Oxygen Species (ROS) in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Yamamoto E, Tokitsu T, Fujisue K, Sugamura K, Sakamoto K, Tsujita K, Kaikita K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Risk Stratification of Heart Failure (HF) with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) Patients by Using Ankle-Brachial Index (ABI) Devices (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokitsu T, Yamamoto E, Hirata Y, Kusaka H, Fujisue K, Sugamura K, Yamamuro M, Kaikita K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Clinical Significance of Pulse Pressure (PP) in Patients with Heart Failure (HF) with Preserved Left Ventricular (LV) Ejection Fraction (HFpEF) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokitsu T, Yamamoto E, Hirata Y, Fujisue K, Kusaka H, Sugamura K, Yamamuro M, Kaikita K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Impact of Statin-Ezetimibe Combination on Coronary Atheroma Progression/Regression in Patients with and without Statin Pretreatment― Subanalysis of PRECISE-IVUS Trial ― (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita K, Yamanaga K, Sugiyama S, Shimomura H, Yamashita T, Sakamoto K, Nakao K, Nakamura S, Ishihara M, Matsui K, Yamamoto N, Koide S, Matsumura T, Fujimoto K, Tsunoda R, Morikami Y, Matsuyama K, Ohshima S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] The Usefulness of Digital Assessment of Peripheral Vascular Endothelial Function for the Risk Stratification in Patients with Essential Hypertension (HT) (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Hirata Y, Tokistu T, Fujisue K, Akiyama E, Sugamura K, Maeda H, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] The Comparison of Statin Monotherapy and Statin-Ezetimibe Combined Therapy to Reduce LDL-C under 70mg/dl in Patients with Coronary Artery Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaga K, Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, Shimomura H, Komura N, Sakamoto K, Nakao K, Nakamura S, Ishihara M, Matsui K, Nakamura N, Yamamoto N, Koide S, Tsunoda R, Morikami Y, Matsuyama K, Ohshima S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Predictive Value of Endothelial Function for the Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa H, Yamabe H, Sugiyama S, Iwashita S, Ito M, Kaneko S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Primary Prevention for Silent Myocardial Infarction and Acute Myocardial Infarction in Diabetic Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Morimoto T, Okada S, Nakayama M, Sakuma M, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, Jinnouchi H, Sugiyama S, Waki M, Saito Y, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Association between Circulating Leukocyte Subtype Counts and Peripheral Endothelial Dysfunction (ED) in Patients with Coronary Artery Disease (CAD) (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, Fujisue K, Sugamura K, Tsujita K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Blood Pressure Control in Diabetic Patients is Most Effective Between Ages 65 to 75 for Prevention of Atherosclerotic Events (2015)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Morimoto T, Okada S, Sakuma M, Nakayama M, Uemura S, Masao K, Doi N, Jinnouchi H, Sugiyama S, Waki M, Saito Y, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2105-11-11
• [学会発表] Peripheral Microvascular Endothelial Dysfunction Improves Risk Determination of Seattle Heart Failure Model in Heart Failure with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisue K, Sugiyama S, Akiyama E, Matsuzawa Y, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, Yamamoto E, Iwashita S, Sumida H, Tsujita K, Sakamoto K, Kaikita K, Hokimoto S, Matsui K, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] The Impact of Statin-Ezetimibe Combination Therapy in Patients With Decreased Cholesterol Absorption Ability (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanaga K, Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, Shimomura H, Yamashita T, Komura N, Sakamoto K, Oka H, Nakao K, Nakamura S, Ishihara M, Matsui K, Skaino N, Nakamura N, Yamamoto N, Koide S, Matsumura T, Fujimoto K, Tsunoda R, Morikami Y, Matsuyama K, Oshima S, KKaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] Impact of Statin-Ezetimibe Combination on Coronary Atheroma Progression/Regression in Patients With and Without Prior Statin Therapy - Subanalysis of PRECISE-IVUS Trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujita K, Yamanaga K, Sugiyama S, Shimomura H, Yamashita T, Sakamoto K, Nakao K, Nakamura S, Ishihara M, Matsui K, Yamamoto N, Koide S, Matsumura T, Fujimoto K, Tsunoda R, Morikami Y, Matsuyama K, Oshima S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] Digital Assessment of Peripheral Vascular Endothelial Function is Useful for the Risk Stratification in Patients With Hypertension (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Hirata Y, Akiyama E, Fujisue K, Tokitsu T, Sugamura K, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] Olmesartan Improves Not Only Vascular Endothelial Dysfunction but Cardiac Diastolic Dysfunction in Hypertensive Heart Failure With Preserved Ejection Fraction - ORION Study (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Ohba K, Hirata Y, Tokitsu T, Sugamura K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] Predictive Value of Endothelial Function for the Recurrence of Atrial Fibrillation After Catheter Ablation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa H, Yamabe H, Sugiyama S, Iwashita S, Hoshiyama T, Ito M, Kaneko S Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
• [学会発表] The Clinical Significance of Pulse Pressure in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokitsu T, Yamamoto E, Hirata Y, Fujisue K, Sugamura K, Yamamuro M, Kaikita K, Hokimoto S, Sugiyama S, Ogawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11