心臓リモデリングとエネルギー基質変換における細胞型特異的TGFβシグナルの役割

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461101
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小板橋 紀通 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10420093)
• 研究分担者: 倉林 正彦 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00215047)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心臓リモデリング / サイトカイン

研究実績の概要

心臓への血行動態的な負荷は、心筋細胞の肥大、線維化、細胞外マトリックスの産生増加を特徴とする「病的心臓リモデリング」を引き起こし、やがて非代償性の心不全へと進展する。心不全への進行に伴って、脂肪酸から糖へと心筋エネルギー基質が変換することは古くから知られているが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、TGF-bやBMP7によって惹起される経路は、ATP枯渇や低酸素によるHypoxia-inducible factor 1a の発現誘導を修飾し、糖代謝依存へと移行させるとの仮説を検証する。また、心不全への進行における、心筋細胞および血管内皮細胞でのTGF-bシグナルの役割の相違をそれぞれの細胞特異的な欠損マウスを用いて解析する。
心筋細胞特異的TGFb受容体欠損マウスではストレスに対して耐性があり、そのエネルギー基質の変換が抑制されていた。一方、線維芽細胞特異的受容体欠損では、線維化が抑えられる一方、心機能の低下度は変わらず、エネルギー代謝も変化がなかった。しかしながら、冠動脈内膜の増殖を合併しており、虚血の影響も考えられた。内皮特異的受容体欠損を今後詳細に検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

内皮細胞特異的Creマウスでの遺伝子欠失効果の評価が不十分であり、確認作業に時間がかかっている。現在LacZマウスとの掛け合わせにより、評価を行う予定であり、マウスは作出ずみである。

今後の研究の推進方策

Creマウスの細胞特異性を再度確認し、予定通り実験を進めていく

研究成果

• [雑誌論文] CD36 is indispensable for thermogenesis under conditions of fasting and cold stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Putri M, Symsunarno MR, Iso T, Yamaguchi A, Hanaoka Hm Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Yamazaki C, Kameo S, Tsushima Y, Yokoyama T, Koyama H, Abumrad NA, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 457 ページ: 520-525
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2014.12.124.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic Gene Expression Patterns in Animal Models of Early and Late Heart Failure Reveal Biphasic Bidirectional Transcriptional Activation of Signaling Pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rowell J, Koitabashi N, Kass DA, Barth AS
  • 雑誌名: Physiol Genomics 巻: 46 ページ: 779-787
  • DOI: doi: 10.1152/physiolgenomics.00054.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 4 and 5 play a crucial role in thermogenesis under the conditions of fasting and cold stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Syamsunarno MR, Iso T, Yamaguchi A, Hanaoka H, Putri M, Obokata M, Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Maeda K, Endo K, Tsushima Y, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e90825
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090825. eCollection 2014.
• [学会発表] Fibroblast-Specific TGFbeta Receptor Inhibition Promotes Smooth Muscle Proliferation in Coronary Artery of Pressure-overloaded Mouse Heart (2014)
  • 著者名/発表者名: Norimichi Koitabashi
  • 学会等名: 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12