| 研究課題/領域番号 |
25461106
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
芦原 貴司 滋賀医科大学, 医学部, 助教(学内講師) (80396259)
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| 研究分担者 |
小澤 友哉 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (20584395)
原口 亮 独立行政法人国立循環器病研究センター, 情報統括部, 室長 (00393215)
稲田 慎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究情報基盤管理室, 研究員 (50349792)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 分子心臓学 / 不整脈学 |
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| 研究実績の概要 |
慢性心房細動に対しては，心房内の双極電極カテーテルで記録される分裂電位CFAE（complex fractionated atrial electrogram）を標的としたカテーテルアブレーションが行われているが，臨床や動物実験における最新のマッピング装置を用いても，心房細動の慢性化やCFAEとの関連が疑われる因子を一つずつ調べることは不可能なため，その成因には不明な点が多い．CFAE標的アブレーションの有用性についても研究者間でばらつきがある．本研究はそのような混沌とした慢性心房細動の治療戦略に理論的根拠を与えるため，ヒト慢性心房細動のコンピュータモデルを開発し，CFAE成因をシミュレーション実験で検証した上で，慢性心房細動アブレーションにおける最適戦略の提案を目指すものである．
研究代表者らは，これまでに心房筋において増生した線維芽細胞と心房筋細胞との電気的結合が，心房筋の電気生理学的性質を変化させ，興奮伝播遅延・ブロックを生じさせることで心房細動の慢性化をもたらすこと，さらにはそれがアブレーション治療に有効なCFAE成因になりうること等をシミュレーションで示してきた．本研究は，さらにそれを推し進めるものであり，これまでに，線維芽細胞の増生による心房筋の電気生理学的かつ構造的な変化が，心房細動の基本成因とされるスパイラルリエントリー（ローター）の定在性と安定性を変化させ，心房筋における興奮波増減バランスを決定付けること，さらにはカテーテルアブレーションによる心房細動治療の成否は，従来から考えられていたような異常自動能の除去やリエントリー回路の遮断によるものではなく，スパイラルリエントリーの制御による興奮波増減バランスの変化によるものであること等を示唆することができた．また，これを臨床で検証するため，本研究成果をヒト心房細動のリアルタイムマッピング装置の開発に応用する．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度となる平成25年度は，研究分担者らの協力のもと，研究代表者の芦原がこれまでに開発したヒト心房筋数学モデル（Circ Res 2012）をもとに，心房筋の線維化プロセスで観察される種々の因子を評価するための慢性心房細動モデルを複数作成し，シミュレーション実験で心房細動の慢性化とCFAE生成をもたらす因子について探索し，仮想的なカテーテルアブレーションを繰り返した．
平成26年度は，前年度の慢性心房細動モデルのライブラリ作りを継続するなかで，やはり線維芽細胞の増生が，これまでの複数の慢性心房細動モデルのなかで，抗不整脈薬とくにIKr遮断薬による反応，カテーテルアブレーションに対する心房細動の反応，心房内局所電位の波高などがもっとも一致するものであることを確認した．
とくに，ここ１～２年に国内外の関連学会でトピックスの一つとなりつつあるローター修飾（rotor modification），すなわちスパイラルリエントリーの中心をカテーテルアブレーションで狙い撃ちしたときの反応については，その社会的ニーズの高さから重点的にシミュレーションで検討し，研究業績のリストにも示す通り，平成26年度だけでも複数の論文，総説，書籍，国内外の学会・研究会における発表のほか，教育講演，特別講演等で報告した．
なお，シミュレーション実験に必要な計算プログラムの開発は，研究計画通りに研究代表者の芦原が，研究分担者である原口らの協力を得て滋賀医科大学に組み上げたクラスタ型高性能ワークステーションのLinux 環境でC言語を用いて行った．本システムの拡張は平成25年度予算で行っているが，本システムのメンテナンスには，研究計画通り平成26年度の本研究費の一部を用いた．また，研究分担者の稲田らとともに，心房細動下の房室結節における興奮伝導の機序についても，重要な関連研究として進めている．
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度となる平成27年度は，当初の計画通り，これまでに作成した複数の慢性心房細動モデルを用いて，カテーテルアブレーションのシミュレーション実験を繰り返しながら，心房細動の持続性に与える影響を検討する．また，アブレーションに有効なCFAEの特徴，焼灼点の数，焼灼点間の距離，焼灼点の偏在の程度等を明らかにする一方で，薬理学的な修飾によって変化した心房細動下におけるCFAEの標的可能性についても確認する．
ただし，最近の国内外の関連学会や論文の動向をみると，そもそもCFAEにはアブレーション標的になるものとそうでないものが混在し，それを見極めることの重要性を説く報告や，CFAE領域はスパイラルリエントリー（ローター）の中心ではなく，アブレーション標的とはならないとする報告もある．
そこで，本研究ではこれまでの研究成果を応用する形ではあるが，計画を一部変更して，慢性心房細動に対するアブレーション標的をCFAEに限らず，興奮伝播様式の面からスパイラルリエントリーの中心にも広げて，アブレーション標的の電位的特徴にかかる理論的根拠を見出すためのシミュレーション実験を追加的に行うことにする．
また，本研究の最終的な目標としては，アブレーション標的となりうる心内電位の特徴が，実臨床や動物実験と矛盾しないか検証することであるが，そのためには実臨床でも使える心房細動のリアルタイムマッピング装置が必要となる．しかし，そのような装置は国内外に現存しない．そこで，ヒト心房細動のリアルタイムマッピング装置の開発に繋げるため，本研究成果を応用するための準備に繋げることにした．
本研究により，慢性心房細動アブレーションが標的とすべきCFAEの特徴とその成因，あるいはCFAEに代わるアブレーション標的が明らかにされれば，今後の慢性心房細動アブレーションの治療成績向上に繋がる可能性がある．
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