BNPプロセシング機序における糖鎖修飾の病態生理学的意義の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461107
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 靖章 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70452357)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887) ; 錦見 俊雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (80291946)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 分子心臓病学

研究実績の概要

本申請研究は、生理活性をもつ脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が前駆体proBNPから精製されるプロセシング過程における糖鎖修飾尾病態生理学的意義とそれに関わる分子機構の同定、さらには細胞内エネルギーや老化などの細胞期の右舷かがそのプロセスに及び素影響の詳細を、新規開発した特異的proBNP測定法を使用し解明することにより、心血管代謝疾患の新たな診断法としてのproBNPの意義を明確にすると共に、proBNPプロセシング調節を標的とした心疾患の新規治療法開発の可能性を追求することを目的とするものである。
本年度は、前年度、前々年度の研究を継続・発展させ、I)種々の臨床症例の検体を採取しproBNPの血中濃度測定、及びproBNP/total BNPの患者血清における検討を行っており現在も解析中である。II)培養細胞を用いた糖鎖修飾部位とプロセシングの関係の検討においては、プロセシングによる切断部位から、それに最も近い糖鎖結合部位の距離が、プロセシング効率に影響することを見出しAJP2015に報告している。また７カ所存在する糖鎖結合部位のうち、上記の部位を含む２カ所がプロセシング調節に必須であることも見出し、またこれらの制御が肥大刺激の下流におけるproBNP分泌に関与していることや、ある種の糖転移酵素が関与していることも見出した。また心不全モデル動物において、その糖転移酵素の遺伝子発現が変化していることも見出した。これらについては論文作成中である。III)BNPヒト化ラットの作成についてはコンストラクトの作成継続中であり、今後もin vivoにおける影響について検討を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The rennin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates and lethal arrhtymias in mice withnon-ischemic cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada C. Kuwahara K. Yamazaki M. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 109 ページ: 162-73
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv248.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential relationships between anemia and outcome in subgroups of patients with chronic heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Yasuno S, Kuwahara K
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 79 ページ: 1893-4
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0852.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 309 ページ: R639-49
  • DOI: 10.1152/ajpregu00074.2015.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mir-30-GALNTs axis-mediated regulation in glcosylation and secretion of proBNP in the failing heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa , Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Naoto Minamino, Takao Kato, Hideyuki Kinoshita, Chinatsu Yamada, Hideaki Inazumi, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第80回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] BNP; too high, too low (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会ファイアサイドセミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] MiR-30-GALNT経路による糖鎖修飾制御が病的心におけるproBNP分泌増加に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、柴田純子、山田千夏、稲住英明、加藤貴雄、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第10回高血圧と冠動脈疾患研究会
  • 発表場所: 大手町サンケイプラザ（東京）
  • 年月日: 2015-12-19 – 2015-12-19
• [学会発表] 心不全患者におけるproBNPの分泌と代謝についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [学会発表] O型糖鎖修飾を介したヒトBNPプロセシング調節に関与する糖転移酵素についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [学会発表] 心室筋でのBNP産生におけるproBNP N端末O型糖鎖修飾の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、桑原宏一郎、錦見俊雄、木村剛
  • 学会等名: 第2回iHFフォーラム
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）
  • 年月日: 2015-08-08 – 2015-08-09
• [備考] 京都大学医学部付属病院循環器内科 心血管内分泌代謝グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/cat236/