ADAMTS4とTGF-βの制御による左室リモデリングへの作用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461110
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 草地 省蔵 岡山大学, 保健学研究科, 特命教授 (30214943)
• 研究分担者: 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791) ; 小川 弘子 岡山大学, 大学病院, 助教 (70423283)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心臓病学 / ＥＣＭ

研究実績の概要

本研究の目的は、細胞外マトリックス分解酵素ADAMTSの左室リモデリングおよび線維化における役割とその制御メカニズムを検証することである。ADAMTSがTGF-βおよびその下流経路を活性化することが明らかとなり、このことはADAMTSが左室リモデリングに伴う線維化に関与する可能性を示している。
本研究では、ADAMTSノックアウトマウスを用いてリモデリングおよび線維化への作用とADAMTSの制御機構を明らかにすることを目指した。初年度の実験成果から、ADAMTS4とADAMTS5のダブルノックアウトマウスを作成する必要が生じたために、ダブルノックアウトマウス作成を行った。ADAMTS4およびADAMTS5それぞれのシングルノックアウトマウス同士を掛け合わせることでダブルノックアウトマウスを得ることを目指した。ADAMTS5ノックアウトマウスの繁殖率が予想より低く時間を要したが、何とかダブルノックアウトマウスを得ることに成功した。身長および体重は各シングルノックアウトマウスとほぼ同等でありdwarfismは認めなかった。各種臓器にも明らかな異常は見出さなかった。
そのために、次の戦略としてApoEノックアウトマウスとダブルノックアウトマウスを交配してApoE/ADAMTS4/ADAMTS5のトリプルノックアウトマウスを作成することとした。ApoE/ADAMTS4/ADAMTS5トリプルノックアウトマウスに高脂肪食を負荷して動脈効果巣形成への影響を検証した。ApoE単独ノックアウトマウスとは動脈硬化巣の形成に有意な差が見られ、創薬へと結びつく興味ある知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Subclavian steal syndrome: a case report and review of advances in diagnostic and treatment approaches. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsubara I, Kondo J, Akiyama M, Takeuchi H, Nogami K, Usui S, Hirohata S, Kusachi S
  • 雑誌名: Cardiovasc Revasc Med 巻: 17(1) ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.carrev.2015.11.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP-13 is constitutively produced in human chondrocytes and co-endocytosed with ADAMTS-5 and TIMP-3 by the endocytic receptor LRP1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Okano H, Miyagawa W, Visse R, Shitomi Y, Santamaria S, Dudhia J, Troeberg L, Strickland DK, Hirohata S, Nagase H
  • 雑誌名: Matrix Biol 巻: S0945-053X(16) ページ: 30031-30032
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2016.03.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-1β induced nuclear factor-κB binds to a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 9 promoter in human chondrosarcoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Altuntas A, Halacli SO, Cakmak O, Erden G, Akyol S, Ugurcu V, Hirohata S, Demircan K
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 12(1) ページ: 595-600
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3444.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophil Cationic Protein Shows Survival Effect on H9c2 Cardiac Myoblast Cells with Enhanced Phosphorylation of ERK and Akt/GSK-3β under Oxidative Stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Kamikawa S, Hirohata S, Mizutani A, Abe K, Seno M, Oohashi T, Ninomiya Y
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 巻: 69(3) ページ: 145-153
  • 査読あり
• [学会発表] Distribution of versican and its degradation by ADAMTS protease in the tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata, Keiichi Asano, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Nao Yamanokuchi, Shogo Watanabe, Toshitaka Oohashi
  • 学会等名: KSBMB International Conference 2016
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The diverse function of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-1 (ADAMTS1) (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata
  • 学会等名: TIDRC International Symposium -Inflammation and Tumor microenvironment-
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-05-17 – 2016-05-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata, Omer Faruk Hatipoglu, Eriko Kusunoki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya
  • 学会等名: ゴードンカンファレンス matrix metalloproteinase
  • 発表場所: 米国 メイン州
  • 年月日: 2015-08-02 – 2015-08-07
  • 国際学会