心不全における概日リズムの破綻と時間治療学的観点からの治療

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461113
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 前村 浩二 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90282649)
• 研究分担者: 武田 憲彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422307)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 心不全 / 概日リズム / 発現制御

研究概要

以前から研究を行っていたメラトニンの心血管系への作用について、論文発表を行った。その中で１）アンジオテンシンIIとコレステロールの負荷により、血管内皮細胞において酸化ストレスが亢進し、lipid raftとeNOSの細胞内局在が変化し、eNOSのbioavailabilityが低下して血管内皮機能障害がおこること、2)アンジオテンシンIIによる血管内皮の酸化ストレスがメラトニンの投与により抑制され、血管内皮障害が改善することをin vitroとin vivoで示した。そしてメラトニン受容体のアゴニストであるラメルテオンでも同様の効果があることを示した。このことより、時間治療学の観点からラメルテオンを用いて血管内皮機能、心不全への効果を検討する臨床研究の基盤が整った。
心不全を増悪させている機序として、レニン・アンジオテンシン（RA）系の活性亢進があり、RA系阻害薬は慢性心不全の治療として早期からの使用が推奨されており、通常朝１回投与されている。しかしRA系の活性は早朝が最大であることが知られており、RA系阻害薬は夜内服する方が、早朝最大になるRA系活性亢進を抑制することにより心不全治療効果が増強することが期待される。今回、RA系阻害薬の朝と夜の内服での心不全治療効果に差異があるか検討する目的で、RAS 系阻害薬をクロスオーバー法にて朝食後または夕食後に投与して、それぞれ投与前と投与後３ヶ月で各種因子を検討している。評価項目としては外来血圧、家庭血圧（朝と就寝前）、一般検査（心電図、胸部ｘｐ、心エコー）に加え、血中レニン、アルドステロン、NT-proBNP、尿中アルブミン・クレアチニン比である。既に長崎大学病院臨床研究倫理委員会の承認を得て100例を目標に症例登録中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

心不全患者に対するRA系阻害薬の朝投与と夜投与での比較検討は、患者の登録が遅れており目標症例数に達していない。

今後の研究の推進方策

RA系阻害薬の朝と夜投与の研究に関しては、他の病院にも協力してもらい症例数を確保するように務める。また入院後不眠を訴える患者や概日リズムが障害されている患者に対して、ラメルテオンを投与し、睡眠、概日リズムへの効果や心血管系への効果を検討する臨床研究を開始する。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma pentraxin 3 is a more potent predictor of endothelial dysfunction than high-sensitive c-reactive protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga T, Ikeda S, Koga S, Nakata T, Yoshida T, Masuda N, Kohno S, Maemura K.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 55 ページ: 160-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. International journal of cardiology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of pimobendan in addition to standard therapy for heart failure on prevention of readmission in elderly patients with severe chronic heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Arakawa S, Satoh O, Matsumoto Y, Hayano M, Nakatomi D, Yamasa T, Maemura K.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 14 ページ: 109-114
  • DOI: 10.1111/ggi.12067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obstructive sleep apnoea increases the incidence of morning peak of onset in acute myocardial infarction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Henmi T, Minami K, Uchida Y, Shiraishi Y, Nunohiro T, Maemura K.
  • 雑誌名: Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 巻: 2 ページ: 153-158
  • DOI: 10.1177/2048872613478557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vegf-a induces its negative regulator, soluble form of vegfr-1, by modulating its alternative splicing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Takeda N, Amiya E, Nakao T, Abe H, Semba H, Soma K, Koyama K, Hosoya Y, Imai Y, Isagawa T, Watanabe M, Manabe I, Komuro I, Nagai R, Maemura K.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 587 ページ: 2179-2185
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.05.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melatonin ameliorates angiotensin ii-induced vascular endothelial damage via its antioxidative properties. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Morita H, Maemura K, Amiya E, Inajima T, Saito Y, Watanabe M, Manabe I, Kurabayashi M, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: J Pineal Res 巻: 55 ページ: 287-293
  • DOI: 10.1111/jpi.12071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated levels of systemic pentraxin 3 are associated with thin-cap fibroatheroma in coronary culprit lesions: Assessment by optical coherence tomography and intravascular ultrasound. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga S, Ikeda S, Yoshida T, Nakata T, Takeno M, Masuda N, Koide Y, Kawano H, Maemura K.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Interv 巻: 6 ページ: 945-954
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2013.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Impairs Endothelial Nitric Oxide Synthase Bioavailability under Free Cholesterol-Enriched Conditions via Intracellular Free Cholesterol-rich Membrane Mircodomains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Amiya E, Watanabe M, Takeda N, Saito T, Shiga T, Hosoya Y, Nakao T, Imai Y, Manabe I, Nagai R, Komuro I, Maemura K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 14497-14509
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.448522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in Body Temperature Variability Between Subjects With and Without Diabetes and Predictive Value for Cardiovascular Events. (2013)
  • 著者名/発表者名: Amiya E, Watanabe M, Takata M, Watanabe S, Ozeki A, Watanabe A, Kawarasaki S, Nakao T, Hosoya Y, Omori K, Maemura K, Hirata Y, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1844-1853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian expressions of cardiac ion channel genes in mouse might be associated with the central clock in the SCN but not the peripheral clock in the heart. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tong M, Watanabe E, Yamamoto N, Nagahata-Ishiguro M, Maemura K, Takeda N, Nagai R, Ozaki Y.
  • 雑誌名: Biol Rhythm Res 巻: 44 ページ: 519-530
  • DOI: 10.1080/09291016.2012.704801
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血圧日内変動・体内時計を考慮した高血圧診療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 日本透析医会雑誌 巻: 28 ページ: 1610-1613
  • 査読あり
• [雑誌論文] 最新臨床睡眠学―睡眠障害の基礎と臨床― XII各科領域・疾患における睡眠障害 虚血性心疾患・心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 71 ページ: 569-574
• [雑誌論文] 概日リズムと疾患 II.概日リズムと疾患 ―病態・診断・治療の最新知見― 虚血性心疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 71 ページ: 2124-2129
• [雑誌論文] 血管内皮細胞における脂質ラフトの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 網谷英介、前村浩二
  • 雑誌名: 血管 巻: 34 ページ: 139-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体のサーカディアンリズム 体内時計と循環器疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 月刊循環器 CIRCULATION 巻: 3 ページ: 14-21
• [雑誌論文] 時間医学と循環器疾患 PART①時計遺伝子と循環器疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: Cardiovascular Frontier 巻: 4 ページ: 90-95
• [学会発表] サーカディアンリズムと高血圧～体内時計の視点から～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 学会等名: 日医生涯教育協力講座セミナー
  • 発表場所: 新潟県医師会館（新潟県）
  • 年月日: 20140329-20140329
  • 招待講演
• [学会発表] 時計から見たアンチエイジング (2014)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会専門医・指導士認定委員会講習会
  • 発表場所: サンケイホール（東京都）
  • 年月日: 20140209-20140209
  • 招待講演
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科学
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/junkanki/