心不全における概日リズムの破綻と時間治療学的観点からの治療

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461113
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
• 研究分担者: 武田 憲彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40422307)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 循環器疾患 / 心不全 / 高血圧 / 時間生物学

研究実績の概要

体内時計の変異が心肥大、心不全に影響を及ぼすかについて、特に肺高血圧による右心不全に焦点をあて検討している。ラットではモノクロタリンあるいは低酸素で肺高血圧モデルを作成する系が確立していたが、時計遺伝子改変マウスで検討するためには、マウスで肺高血圧を作成する必要があった。マウスでのモデル作成に難渋し時間を要したが、血管内皮増殖因子受容体拮抗薬投与下に、10%低酸素下で飼育する阿部らのモデルに沿って条件設定を行い、肺高血圧を来すマウスを作成することができた。さらにマウスで心エコーによる肺動脈血流の評価、カテ入れによる右室圧測定、遺伝子発現、組織学的解析が可能となった。この条件下で時計遺伝子改変マウスを飼育し、体内時計が乱れた際の心不全への影響を検討するが、結果は次年度に持ち越すことになった。
心不全を増悪させている機序として、レニン・アンジオテンシン（RA）系の活性亢進があるが、RA系の活性は早朝が最大であることが知られており、RA系阻害薬は夜内服する方が、早朝最大になるRA系活性亢進を抑制することにより心不全治療効果が増強することが期待される。前年度に引き続き、RAS 系阻害薬をクロスオーバー法にて朝食後または夕食後に投与して、それぞれ投与前と投与後３ヶ月で心不全への効果をNT-proBNP, 心エコー、尿中微量アルブミンなど各種因子を検討している。症例数は蓄積して来たが、今年度までに統計解析に十分な患者数を得ることができず次年度に報告することになった。

研究成果

• [雑誌論文] Circadian clock and the onset of cardiovascular events. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Maemura K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/hr.2016.9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical profile, management, and mortality in very-elderly patients hospitalized with acute decompensated heart failure: An analysis from the ATTEND registry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Kajimoto K, Sato N, Yumino D, Minami Y, Murai K, Munakata R, Asai K, Keida T, Sakata Y, Hagiwara N, Takano T; ATTEND Investigators.
  • 雑誌名: Eur J Intern Med. 巻: 27 ページ: 80-5
  • DOI: 10.1016/j.ejim.2015.08.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 睡眠・サーカディアンリズムと高血圧・循環器疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 心臓 巻: 48 ページ: 358-61
• [雑誌論文] HIF-1α-PDK1 axis induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2)Semba H, Takeda N, Isagawa T, Sugiura Y, Honda K, Wake M, Miyazawa H, Yamaguchi Y, Miura M, Jenkins D, Choi H, Kim JW, Asagiri M, Cowburn AS, Abe H, Soma K, Koyama K, Katoh M, Sayama K, Goda N, Johnson RS, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat commun 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-sensitive transient receptor potential channels in oxygen sensing and adaptation (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Takahashi N, Polat OK, Kurokawa T, Takeda N, Inoue M.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 468 ページ: 85-97
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1716-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of clock genes and circadian rhythm in the development of cardiovascular diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Maemura K.
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci. 巻: 72 ページ: 3225-34
  • DOI: 10.1007/s00018-015-1923-1.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relationships Between Clinical Characteristics and Decreased Plakoglobin and Connexin 43 Expressions in Myocardial Biopsies From Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kawano H, Kusumoto S, Fukae S, Koga S, Ikeda S, Koide Y, Abe K, Hayashi T, Maemura K.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 56 ページ: 626-31
  • DOI: 10.1536/ihj.15-144.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effective Management of Atrioventricular Interval for Paroxysmal Atrial Fibrillation That Developed After DDDR Pacemaker Implantation in a Sick Sinus Syndrome Patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tasaki H, Ashizawa N, Nagao S, Fukushima K, Furukawa R, Fukae S, Maemura K.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 56 ページ: 558-63
  • DOI: 10.1536/ihj.15-008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Catheter Sheath Insertion into the Radial Artery on Vascular Endothelial Function Assessed by Reactive Hyperemia Peripheral Arterial Tonometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Ikeda S, Koga S, Yoshida T, Koide Y, Kawano H, Maemura K, Kohno S.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 56 ページ: 489-94
  • DOI: 10.1536/ihj.15-094.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reliability of measurement of endothelial function across multiple institutions and establishment of reference values in Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Kohro T, Higashi Y, Takase B, Suzuki T, Ishizu T, Ueda S, Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S, Watanabe K, Takemoto Y, Hano T, Sata M, Ishibashi Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa T, Ito H, Ikeda H, Yamashina A.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 242 ページ: 433-42
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.08.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iMap-Intravascular Ultrasound Radiofrequency Signal Analysis Reflects Plaque Components of Optical Coherence Tomography-Derived Thin-Cap Fibroatheroma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga S, Ikeda S, Miura M, Yoshida T, Nakata T, Koide Y, Kawano H, Maemura K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 79 ページ: 2231-7
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-dependent differences in age of manifestation and arrhythmia complications in short QT syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harrell DT, Ashihara T, Ishikawa T, Tominaga I, Mazzanti A, Takahashi K, Oginosawa Y, Abe H, Maemura K, Sumitomo N, Uno K, Takano M, Priori SG, Makita N.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 190 ページ: 393-402
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.090.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病における体内時計の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 雑誌名: 臨床医のための循環器診療 巻: 23 ページ: 41-9
• [雑誌論文] Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tojo Y, Sekine H, Hirano I, Pan X, Souma T, Tsujita T, Kawaguchi SI, Takeda N, Takeda K, Fong GH, Dan T, Ichinose M, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 ページ: 2658-72
  • DOI: 10.1128/MCB.00161-15
  • 査読あり
• [学会発表] 睡眠・サーカディアンリズムと循環器疾患～体内時計の視点から～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 学会等名: 第25回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東大寺総合文化センター(奈良市）
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-1α-PDK1を介する解糖系代謝シフトがマクロファージ遊走能を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田憲彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠・サーカディアンリズムと生活習慣病 ～体内時計の視点から～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 前村浩二
  • 学会等名: 第22回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素シグナルを介する心血管病態治療の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田憲彦
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(仙台市）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • 招待講演
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研科循環器内科学
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/junkanki/