腎不全合併による循環器疾患増悪の機序解明と新規治療法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461122
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90313858)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心腎連関 / 心筋虚血 / 腎不全 / アンジオテンシン

研究実績の概要

腎不全患者の主な死因は心血管疾患であり「心腎連関」として病態解明と治療法の開発が望まれている。我々はマウス腎機能障害合併心血管疾患(心腎連関)モデルの開発に初めて成功した。本研究では、腎機能障害が循環器疾患にどのように影響するかを、新しい心腎連関動物実験モデルを用いて検討し病態を解明することが目的である。
本実験モデルの作製においては、マウスを全身麻酔下にて開腹し、左腎動脈の上および下枝を結紮し、中枝からの血流のみを維持した。１週間後に再度開腹し、左腎の2/3の虚血が確認できた個体の右腎臓を摘出し、5/6腎臓摘出を完了した。術後4週間血清クレアチニン値と尿タンパクをモニターし、腎機能障害が出現した事を確認した。
研究2年目は、腎不全状態が心筋梗塞および心不全に対してどのように影響しているかを解明するため、5/6腎臓摘出モデルに心筋梗塞を発症させ、アンジオテンシンII受容体阻害剤（ARB）による治療効果について検討を進めた。この実験モデルは、無治療では13%しか生存しないのに対し、ARB治療により生存率が28%まで改善する事を明らかにした。その機序としてARBがどのように影響しているかを解析したところ、血圧などの生理学的因子や腎機能の改善は影響していなかった。しかし、ARBにより心筋梗塞後の心機能が著しく改善されており、本薬剤が腎不全における心不全の発症を抑制出来る事が明らかとなった。病理学的に検討したところ、無治療では、残存心筋細胞の肥大、炎症細胞浸潤、コラーゲン蓄積が増悪していたのに対し、ARB治療によりこれらの変化は著しく抑制されている事が解明された。これらの結果より、レニンアンジオテンシン系が腎不全状態における心筋虚血および心不全の増悪に影響していることが明らかとなり、より特異的な治療法の開発が期待される。本結果は、学術誌に投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究２年目において、当該疾患モデルを用いた基礎研究は予定通り進んでおり、新規論文も投稿されている。　すでに初年度には、腎不全状態においてレニンアンジオテンシン系阻害剤がどのように影響しているかを解明して報告した(Ogawa M, Suzuki J et al. Immun Endoc Metab Agents in Med Chem 13(3): 176-184, 2013)。さらに、歯周病菌感染による全身性の慢性炎症が腎不全を悪化する事を証明した(Ashigaki N, Suzuki J et al. Immun Endoc Metab Agents in Med Chem 13(3): 206-213: 2013)。さらに、平行して臨床研究を進めており、腎不全患者における脳虚血の発症誘発因子として、ある種の歯周病菌感染がひとつの要因となっている事を証明し、論文として報告した(Murakami M, Suzuki J, et al. BMC Infect Dis. 13(1): 557, 2013)。

今後の研究の推進方策

基礎研究においては、腎不全に心血管疾患を合併させた「心腎連関」の病態解析を深化させる。ターゲット因子を同定し、新規薬剤などの治療効果を検証するのが直近の課題である。課題到達のために障壁となる事象は今のところ見当たらず、特別の対応は不要と思われる。

次年度使用額が生じた理由

動物実験において、実験数が当初予定より少ない実施で結果に有意差が出たため、消耗品費が予定より少なく済んだため。

次年度使用額の使用計画

最終年度においては、論文を発表するために、追加実験、論文投稿代等、１、２年目より多めの費用が必要となる見込みである。