| 研究課題/領域番号 |
25461127
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
勝谷 友宏 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30311757)
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| 研究分担者 |
中神 啓徳 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 寄附講座教授 (20325369)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | ワクチン / レニン / 高血圧症 |
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| 研究実績の概要 |
１）アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性・有効性の評価
アンジオテンシンII DNAワクチンをSHRに投与し、無投与群と共に長期観察を行った。生存率を比較したところ、ワクチン群で有意な寿命の延長が認められた。一部の個体は投与半年後に解剖し、心臓、大動脈等の組織解析を行った。その結果ワクチン群のHE染色で心臓や大動脈に病理学的所見を認めず、心臓のマッソントリクローム染色で血管周囲の線維化の抑制傾向が認められた。これらの結果からアンジオテンシンII DNAワクチンの投与は長期的な影響として、免疫反応による有害な作用が認められないこと、降圧に伴う臓器保護効果が認められることが明らかとなった。
２）レニンを標的としたDNAワクチンの作成
HBc-レニンエピトープワクチンをSHRに投与し、血圧及び抗体価を測定した。その結果ワクチン投与群で収縮期血圧の低下傾向を認め、またレニン抗体価の上昇が確認された。腎臓の組織学的解析で病的所見を認めなかった。
レニンの全長を免疫すると、有害な自己免疫反応が生じることが過去の報告から予想される。しかしレニンの配列のうち、B細胞エピトープとなる一部分の配列のみを免疫すると、レニン抗体産生による降圧のみが得られ、有害なT細胞性自己免疫反応は生じないであろうと推測された。この仮説を確認することで、エピトープワクチンの安全性に関する情報を得ることが出来た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性および有効性を示すデータが得られた。またレニンのエピトープワクチンを作成し、その有効性および安全性を評価できた。以上よりおおむね順調に進展していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
アンジオテンシンII DNAワクチンの有効性及び安全性を確認した。また、レニンエピトープワクチンを作成し、安全性及び有効性の確認を行った。
本研究計画の立案当初は直接的レニン阻害薬が日本で市販開始される時期で、既存の降圧薬との併用効果に期待感が持たれていたが、その後の直接的レニン阻害薬の臨床実績は思わしくなく、糖尿病患者におけるACR阻害薬やARBとの併用が禁忌となるなど、現在処方される機会は減少している。そこでレニンワクチンに関しては、エピトープワクチンが安全であるというコンセプトの確認で目的は達成できたと考え、レニン、アンジオテンシンII ２価ワクチンの開発は行わず、臨床応用に向けたアンジオテンシンIIワクチンの免疫樹立機序の解析等に集中することとする。
アンジオテンシンII DNAワクチンはペプチドワクチンよりも効果の持続期間が長い傾向がある。我々のこれまでの研究でこの違いを詳細に検討する過程で、アンジオテンシンIIのDNAワクチンに、ある化合物を添加すると抗体価が増強することが確認された。これを仮に併用ワクチンと呼ぶ。この併用ワクチンにおいて抗体価が増強する機序については未だ不明な点が多い。そこで併用ワクチンで生じた抗体のIgGサブクラスの解析、DNAワクチンおよび併用ワクチン投与後の抗原提示細胞が産生するサイトカインの比較等を行う。またTLR9ノックアウトマウスと正常マウスに併用ワクチンを投与した時の抗体価の強さの比較等を行い、効果の増強機序の解析を進める。
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