研究課題
血管新生の分子的本態をさらに解明していくことで、幅広い疾患に対して新しい治療的応用法を開発することが可能になると期待される。当研究では前年度までに、サイトカインＴＧＦβ１が培養血管内皮細胞において、血管新生の最も強力な内在性促進因子である血管内皮成長因子ＶＥＧＦの受容体発現及び細胞内シグナルを低下させることを見出した。さらに、新規に開発したアデノシン類縁体であるＣＯＡ－Ｃｌ（コアクロル）が、内皮細胞のスフィンゴ脂質受容体・Ｓ１Ｐ１に結合して血管新生反応を促進することを見いだした。サイトカインＴＧＦβ１とＳ１Ｐ１受容体の内在性リガンドである生理活性脂質・スフィンゴシン１リン酸（Ｓ１Ｐ）は、ともに新生血管の成熟化反応に関わる因子である。これらの研究により、血管新生、就中その成熟化反応の分子機作に関する新しい知見を加えることができた。前年度には、ＣＯＡ－Ｃｌの間葉系細胞での作用を主に検討した。正常ヒト皮膚由来培養線維芽細胞において、ＣＯＡ－ＣｌはＶＥＧＦの発現・分泌をともに促進した。ＶＥＧＦ誘導に関わる分子のうち、転写補助因子・ＰＧＣ－１αの発現がＣＯＡ－Ｃｌにより特異的に増加した。遺伝子サイレンシング法・強制発現法を用いて、ＣＯＡ－ＣｌによるＶＥＧＦ誘導にはＰＧＣ－１αが必須であることを証明した。さらに、ＣＯＡ－ＣｌはセカンドメッセンジャーｃＡＭＰ／プロテインキナーゼＡ／転写因子ＣＲＥＢを介してＰＧＣ－１αを誘導することを見出しつつある。以上よりＣＯＡ－Ｃｌは、血管内皮細胞においてはＳ１Ｐ１受容体を介して新生血管の成熟化シグナルを生じさせつつ、線維芽細胞を含む間葉系細胞からはＰＧＣ－１αを介してＶＥＧＦを分泌させて新生血管の出芽を促すという、極めてユニークな薬理活性を有することが明らかとなった。
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Heterocycles
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